产品介绍阿伐替尼片适用于治疗携带血小板衍生生长因子受体a(PDGFRA)外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。
用法用量详见说明书
禁忌详见说明书
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
目前尚无本品对孕妇影响的临床研究。基于动物试验结果及本品的作用机制，孕妇服用本品后，可能会对胎儿造成伤害。妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿伐替尼，暴露量约为人体300mg剂量下暴露量的2.7倍时，出现致畸性和胚胎毒性。妊娠期间禁止使用本品。
哺乳
目前尚不明确本品是否经人乳汁排泄。由于大多数药物经乳汁排泄，故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间，必须停止哺乳。
儿童用药目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据。18岁以下儿童和青少年患者慎用本品。
老年用药在NAVIGATOR临床研究中，接受本品治疗的204例患者中有40%的患者>65岁，6%的患者>75岁。老年患者的疗效与年轻患者相比总体无显著差异。
在研究NAVIGATOR和VOYAGER（N=550）中，>65岁患者所占比例为39%，>75岁患者所占比例为9%。与年轻患者（<65岁）相比，>65岁患者报告导致减量（55%vs45%）和停药（18%vs4%）的不良反应比例较高。不论患者年龄，报告的不良反应类型相似。老年患者报告>3级不良反应的比例高于年轻患者（63%vs50%）。
建议老年患者应在医生指导下慎用本品，无需调整起始剂量。
药物相互作用强效和中效CYP3A抑制剂
本品与强效或中效CYP3A抑制剂联用可增加阿伐替尼的血浆浓度，这可能会增加本品不良反应的发生率和严重程度。避免本品与强效或中效CYP3A抑制剂联用。
如果无法避免本品与中效CYP3A抑制剂联用，则应降低本品的剂量。
强效和中效CYP3A诱导剂
本品与强效或中效CYP3A诱导剂联用可降低阿伐替尼的血浆浓度，可能会降低本品的疗效。避免本品与强效或中效CYP3A诱导剂联用。
本品对P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）有抑制作用，但不是P-gp和BCRP的底物。患者应避免或慎重合并使用P-gp或BCRP底物，如需合用应密切监测不良反应。
本品与质子泵抑制剂联用时，未发现本品的药代动力学差异具有临床意义
临床试验胃肠道间质瘤全球研究
NAVIGATOR是一项全球多中心、单臂、开放标签临床试验，入组患者为确诊的GIST患者，ECOG体能状态（PS）评分为0-2。患者口服本品300mg或400mg每天一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验最初入组患者的起始剂量为400mg，随后由于毒性降低至推荐剂量300mg。由于与接受400
mg每日一次治疗的患者相比，接受300mg每日一次治疗的患者的总体缓解率（ORR）无明显差异，因此将这些患者合并进行疗效评价。主要疗效终点指标是采用改良的RECISTv1.1标准通过独立影像学审查进行疾病评估的ORR，其中淋巴结和骨转移灶不作为靶病灶，原发肿瘤内的新生肿瘤结节需>2
cm，且明确为活动性病灶，必须至少连续2次影像学检查确定病灶进行性增大才视为疾病进展。另一项疗效评估终点指标为缓解持续时间（DOR）。
携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者
对于携带PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST患者，在当地或中心实验室采用基于PCR或NGS测序方法进行确定。疗效评估基于43例患者，其中38例患者为PDGFRAD842V突变。43例患者的中位随访持续时间为10.6个月（范围：0.3-24.9个月）。
研究人群的中位年龄为64岁（范围：29-90岁），67%为男性，67%为高加索人，93%的ECOGPS评分为0-1，98%有转移性疾病，53%的最大靶病灶>5
cm，86%为既往接受过手术切除。既往接受激酶抑制剂的中位治疗数量为1
（范围：0-5）。
截至2018年11月16日，在NAVIGATOR中携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者（包括PDGFRAD842V突变患者）的疗效结果总结如下表：
缩写：CI=置信区间；NR=未达到
表示持续缓解中。
该人群中非D842V的外显子18突变为：缺失突变D842_H845（n=3）；D842Y
（n=1）；缺失突变D842_H845合并插入突变V（n=1）。*11例持续缓解患者的随访时间（从出现缓解开始计算）<6个月。
药理毒理药理作用
阿伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRAD842突变体以及KIT外显子11、11/17和17等多个突变体，半数抑制浓度（IC50s）小于25nM。PDGFRA和KIT的某些突变可导致这些受体出现自磷酸化和结构性激活，从而促进肿瘤细胞增殖。阿伐替尼的其他潜在靶点包括野生型KIT、PDGFRB和CSFR1。 体外细胞试验中，阿伐替尼可抑制与已上市的激酶抑制剂相关的KITD816V和PDGFRAD842V耐药突变体的自磷酸化，IC50分别为4nM和30nM。在植入来源于GIST患者的伊马替尼耐药并携带活化KIT外显子11/17突变的异种移植瘤小鼠模型中，阿伐替尼也表现出抗肿瘤活性。
毒理研究
遗传毒性 体外细菌回复突变试验（Ames试验）显示，未见阿伐替尼致突变性。体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验显示，阿伐替尼可致染色体断裂。大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。
生殖毒性
阿伐替尼可能损伤人的生育力。雌性大鼠连续3个月给予阿伐替尼≥5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.3倍），导致黄体囊性变性。雄性犬连续3个月给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），导致精子生成减少。 妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐替尼≥10mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的2.7倍）时，导致胎仔体重下降、着床后丢失、内脏（脑积水、间隔缺损和肺动脉干狭窄）和骨骼（胸骨）畸形增加。
致癌性
尚未开展阿伐替尼的致癌性研究。
其他毒性 重复给药毒性试验中，大鼠和犬连续3个月给予阿伐替尼≥30mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.5倍），引起震颤；犬给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），出现脑和脊髓出血以及脑脉络丛水肿。
储藏密闭,不超过25℃保存
