产品介绍适用于治疗:1、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC);2、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST);3、不可切除及转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。
用法用量治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg,每日一次,口服;服药4周,停药2周(4/2给药方案)。与食物同服或不同服均可。建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况,以12.5mg为梯度单位增加或减少剂量。【剂量调整】CYP3A4强抑制剂(如酮康唑)可增加本品的血浆浓度。如必须合并使用时,应考虑降低本品的剂量,最小可至37.5mg,每日一次。CYP3A4诱导剂(如利福平)可降低本品的血浆浓度。如必须合并使用时,应考虑增加本品的剂量,最大可至87.5mg,每日一次。
禁忌对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用升福达苹果酸舒尼替尼胶囊。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠风险总结基于动物生殖研究及其作用机制,孕妇接受舒尼替尼治疗可能会伤害胎儿(见【药理毒理】)。尚无妊娠女性使用本品报告药物相关风险的可用数据。在动物发育和生殖毒性研究中,分别在患者每日推荐剂量(RDD)AUC的5.5和0.3倍剂量下,于器官形成期间向妊娠大鼠和家兔经口给予舒尼替尼后可见致畸性(胚胎死亡、颅面部和骨骼畸形)(见【药理毒理】)。应告知有生育能力的女性药物对胎儿的潜在危害。对于适应人群,重大出生缺陷和流产的背景风险未知。但是在美国普通人群中,临床确认妊娠中的重大出生缺陷的背景风险估计值为2%-4%,流产的背景风险为15%-20%。哺乳没有关于舒尼替尼及其代谢物存在于人乳汁中的信息。当浓度高达12倍血浆水平时,舒尼替尼及其代谢物可分泌至大鼠乳汁中(见【药理毒理】)。由于本品在乳儿中存在潜在严重不良反应,故建议哺乳女性在治疗期间和末次用药后至少4周内不得哺乳。具有生殖能力的女性和男性基于动物生殖研究及其作用机制,妊娠女性使用本品可能对胎儿造成危害(见【药理毒理】)。妊娠试验对于具有生殖潜能的女性,应在开始本品治疗前进行妊娠试验。避孕女性应告知具有生殖能力的女性在舒尼替尼治疗期间及最后一次给药后至少4周内采取有效的避孕措施。男性基于动物生殖研究结果,建议有生育能力女性伴侣的男性患者在接受本品治疗期间及最后一次给药后至少7周内采取有效避孕措施。不育根据动物研究相关发现,舒尼替尼治疗可损害男性和女性的生育能力(见【药理毒理】)。
儿童用药本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。目前已有的有限数据见【不良反应】,但尚不推荐本品应用于该人群。
老年用药接受本品治疗的825例胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)患者中有277例(34%)年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤研究中,22例(27%)接受舒尼替尼治疗的受试者为65岁及65岁以上。未发现年轻受试者与老年受试者在安全性或有效性方面存在差异。
药物相互作用CYP3A4抑制剂:CYP3A4强抑制剂,如酮康唑,可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时,需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼,同时给予CYP3A4强抑制剂(酮康唑),可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax和AUC0-∞分别增加49%和51%。舒尼替尼与CYP3A4酶系强抑制剂(例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)同时应用时,可增加舒尼替尼浓度,葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时,需要考虑降低本品剂量(见【用量和用法】)。CYP3A4诱导剂:CYP3A4诱导剂,如利福平,可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼,同时给予CYP3A4强诱导剂(利福平),可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax和AUC0-∞分别降低23%和46%。舒尼替尼与CYP3A4酶系诱导剂(例如:地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草)同时应用时,可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度,患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4诱导剂同时应用时,需要考虑增加本品剂量(见【用量和用法】)。CYP抑制和诱导的体外研究:体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CYP酶。对人肝微粒体和肝细胞CYP亚型(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11)的体外研究表明舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)抑制剂:有关舒尼替尼与BCRP抑制剂相互作用的临床数据有限,无法排除舒尼替尼与其他BCRP抑制剂相互作用的可能性(见【药代动力学】)。
药理毒理苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子,其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价,证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性,并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中,舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFRβ、VEGFR2、KIT)的磷酸化进程;在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退,和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长,体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。毒理研究遗传毒性:舒尼替尼Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性:在雌性生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雌性大鼠在交配前21天至交配后7天经口给予舒尼替尼(0.5、1.5、5mg/kg/日)。5mg/kg/日剂量时(约为RDD时AUC的5倍)观察到着床前丢失。在≤1.5mg/kg/日剂量时(约为RDD时AUC的1倍)未观察到对生育力的不良影响。3个月猴重复经口给药毒性试验(2、6、12mg/kg/日)中,12mg/kg/日剂量(约为RDD时AUC的5倍)下可见雌性动物卵巢卵泡发育下降;在≥2mg/kg/日剂量(约为RDD时AUC的0.4倍)下可见子宫内膜萎缩。9个月猴重复给药毒性试验(0.3、1.5和6mg/kg/日,连续给药28天,停药14天)中,6mg/kg/日剂量(约为RDD时AUC的0.8倍)时除阴道萎缩外,还对子宫和卵巢有影响。在雄性生育力试验中,雄性大鼠在与未给药的雌性大鼠交配前,经口给予舒尼替尼1、3或10mg/kg/日,连续58天。舒尼替尼剂量≤10mg/kg/日(约为[RDD时AUC的26倍)时,对生育能力、交配、受孕指数和精子检查(形态、精子数和活动度)未见明显影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期经口给予舒尼替尼,剂量分别为0.3、1.5、3、5mg/kg/日和0.5、1、5、20mg/kg/日。大鼠在5mg/kg/日剂量时(约为RDD时AUC的5.5倍),可见胚胎死亡及肋骨和椎骨畸形。大鼠在≤3mg/kg/日剂量时(约为RDD时AUC的2倍),对胎仔未见不良影响。兔在5mg/kg/日剂量时(约为RDD时AUC的3倍)可见胚胎死亡,且在≥1mg/kg/日剂量下(约为RDD时AUC的0.3倍)可见唇裂和腭裂。大鼠围产期毒性试验中,舒尼替尼剂量为0.3、1、3mg/kg/日。在≥1mg/kg/日剂量(约为RDD时AUC的0.5倍)时,孕期和哺乳期母体体重增长下降。3mg/kg/日(约为RDD时AUC的2倍)时,可见雌性和雄性子代出生至离乳前体重下降,雄性子代离乳后仍可见体重下降。剂量≤1mg/kg/日时,未见不良发育影响。雌性大鼠给予舒尼替尼15mg/kg,舒尼替尼及其代谢物从乳汁中泌出,其在乳汁中的浓度高达血浆中浓度的12倍。生长板开放的食蟹猴给予舒尼替尼≥3个月(给药3个月的剂量为2、6、12mg/kg/日;给药8个周期的剂量为0.3、1.5、6.0mg/kg/日),根据系统暴露(AUC)推算,大于RDD时的0.4倍,可见骨骺发育不良。对发育期大鼠给予舒尼替尼连续3个月(1.5、5.0和15.0mg/kg)或5个周期(0.3、1.5和6.0mg/kg/日),在剂量≥5mg/kg(约为RDD的10倍)时,可见骨骼异常,包括股骨的骺软骨增厚,胫骨骨折增加。此外,大鼠中在>5mg/kg剂量时可见龋齿发生率增加。骨骺发育不良的发生率和严重程度与剂量相关,停止给药可恢复,但牙齿除外。猴连续给药3个月试验未观察到无毒性效应剂量,但间歇给药8周期试验的无毒性效应剂量为1.5mg/kg/日。大鼠试验中骨骼的无毒性效应剂量为≤2mg/kg/日。致癌性:在rasH2转基因小鼠和SD大鼠中进行了致癌性试验,可见相似的阳性结果。rasH2转基因小鼠给予舒尼替尼连续1个月或6个月,≥25mg/kg剂量下可见胃十二指肠癌和/或胃粘膜增生,以及血管肉瘤发病率增加;8mg/kg/日剂量下未见增生性改变。大鼠2年致癌试验中,给药28天停药7天为一周期重复,在剂量低至1mg/kg/日(约为RDD时AUC的0.9倍)时可见十二指肠癌。高剂量3mg/kg/日(约为RDD时AUC的7.8倍)时,可见十二指肠肿瘤发生率增加,并伴有胃粘膜细胞增生以及嗜铬细胞瘤和肾上腺增生发生率增加。
储藏密封,30℃以下保存。