产品介绍适加坦富马酸吉瑞替尼片用于治疗FLT3突变阳性(FLT3mut+)复发或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。
用法用量每日口服1次。
禁忌对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。已在临床试验中观察到严重过敏反应(见【不良反应】)。
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力女性/男性和女性避孕: 建议有生育能力的女性在本品开始治疗前7天内进行妊娠试验。建议有生育能力的女性在治疗期间以及治疗后6个月内采取有效避孕措施(导致妊娠率低于1%的避孕方法)。建议有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后至少4个月内采取有效避孕措施。妊娠:妊娠期妇女服用本品可对胎儿造成伤害。没有关于妊娠期妇女使用本品治疗的数据或数据有限。大鼠生殖研究显示,本品可抑制胎仔生长、导致胚胎胎仔死亡和致畸(见【药理毒理】)。不建议妊娠期和有生育能力但未采取有效避孕措施的女性使用本品。哺乳:尚不清楚本品及其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。已有动物数据显示,本品及其代谢产物经哺乳期大鼠的乳汁排泄,并通过乳汁分布至大鼠幼崽的组织中(见【药理毒理】)无法排除本品治疗对母乳喂养婴的风险。在本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。 生育力:尚缺乏本品治疗对人生育能力影响的数据。
儿童用药本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年用药在参加本品临床试验的319例患者中,43%为65岁或65岁以上的老年人,13%为75岁或75岁以上的老年人。在65岁或65岁以上老年患者及年轻患者中未发现有效性或安全性的总体差异。
药物相互作用本品主要经CYP3A酶代谢,而这种酶可受多种合用药物的诱导或抑制。
其他药物对本品的影响
CYP3A/P-gp诱导剂
应避免本品与强效CYP3A/P-gp诱导剂(例如苯妥英、利福平和贯叶连翘)联合使用,因为此类药物会降低本品的血浆浓度。在健康受试者中,20mg本品单次给药达到稳态后,联合利福平(600mg)(强效CYP3A/P-gp诱导剂),与接受本品单药单次给药的受试者相比,平均Cmax降低27%,平均AUCinf降低70%(见【注意事项】)。
CYP3A和/或P-gp抑制剂
CYP3A和/或P-gp的强效抑制剂(例如伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克拉霉素、红霉素、卡托普利、卡维地洛、利托那韦、阿奇霉素)可增加本品的血浆浓度。在健康受试者中,10mg本品单次给药联合强效CYP3A和/或P-gp抑制剂伊曲康唑(200mg,每日一次,持续28天),与本品单药单次给药的受试者相比,平均Cmax升高约20%和,平均AUCinf增加2.2倍。复发性或难治性AML患者中,与强效CYP3A和/或P-gp抑制剂联合使用时,本品的暴露量增加约1.5倍(见【注意事项】)。
CYP3A中效抑制剂可增加本品的血浆浓度。在健康受试者中,10mg本品单次给药联合中效CYP3A抑制剂氟康唑(第一日400mg,之后第2-28天为200mg,每日一次),与本品单药单次给药的受试者相比,平均Cmax升高约16%,平均AUCinf增加40%。
本品对其他药品的影响
吉瑞替尼作为抑制剂或诱导剂
吉瑞替尼不是CYP3A4的抑制剂或诱导剂和/或MATE1的抑制剂。在FLT3突变复发性或难治性AML患者中,本品(300mg)每日一次连续给药15天,未显著影响咪达唑仑(敏感CYP3A4底物)的药代动力学(Cmax和AUC增加约10%)。此外,在FLT3突变复发性或难治性AML患者中,本品(200mg)每日一次连续给药15天,未显著影响头孢氨苄(敏感MATE1底物)的药代动力学(Cmax和AUC降低不到10%)。
吉瑞替尼是P-gp、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和OCT1的体外抑制剂。由于没有临床数据,不能排除吉瑞替尼在治疗剂量下可能抑制这些转运体,因此吉瑞替尼与P-gp的底物(如地高辛、达比加群酯)、BCRP的底物(如米托克醌、瑞舒伐他汀)和OCT1的底物(如二甲双胍)合并给药时需谨慎。
5HT2B受体或σ非特异性受体
体外数据显示本品可能降低靶向5HT2B受体或σ非特异性受体的药物(如艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林)的疗效。除非确认患者获益大于风险,否则应避免这些药物与本品的联合使用。
临床试验ADMIRAL研究
ADMIRAL研究是一项通过LeukoStrat®CDxFLT3突变检测方法测定携带FLT3突变的复发性或难治性AML成人患者的III期、开放标签、多中心、随机临床研究。在本项研究中,371例患者以2:1的比例随机接受吉瑞替尼或以下一种挽救性化疗(吉瑞替尼组247例,挽救性化疗组124例):
阿糖胞苷20mg,每日两次皮下或静脉(IV)给药,持续10天(第1-10天)(LoDAC)
阿扎胞苷75mg/m2,每日一次皮下或IV给药,持续7天(第1-7天)
米托蒽醌8mg/m2、依托泊苷100mg/m2、阿糖胞苷1000mg/m2,每日一次IV给药,持续5天(第1-5天)(MEC)粒细胞集落刺激因子300mcg/m2,每日一次皮下给药,持续5天(第1-5天);氟达拉滨30mg/m2,每日一次IV给药,持续5天(第2-6天);阿糖胞苷2000mg/m2,每日一次IV给药,持续5天(第2-6天);伊达比星10mg/m2,每日一次IV给药,持续3天(第2-4天)(FLAG-Ida)。入组的患者在一线AML治疗后疾病复发或难治,并按照对既往AML治疗
的反应和预选化疗(即高或低强度)进行分层。虽然研究入组了各种AML相关细胞遗传学异常的患者,但排除了急性早幼粒细胞白血病(APL)或治疗相关AML患者。
研究中16例患者在随机化后未接受治疗(吉瑞替尼组1例患者,化疗组15例患者)。吉瑞替尼以120mg/天的起始剂量口服给药,直至出现不可接受的毒性或缺乏临床获益。允许因不良反应而降低吉瑞替尼剂量,允许对起始剂量120mg无应答的患者增加剂量。
在预选接受挽救性化疗的患者中,60.5%被随机分配至高强度组,39.5%被随机分配至低强度组。MEC和FLAG-Ida最长给药2个周期,具体取决于第一个周期的缓解。连续4个周期给予LoDAC和阿扎胞苷,直至出现不可接受的毒性或缺乏临床获益为止。
两治疗组间的人口统计学和基线特征方面分布均衡。吉瑞替尼组随机化时的中位年龄为62岁(范围20-84岁),挽救性化疗组为62岁(范围19-85岁)。
在研究中,42%的患者为65岁或65岁以上,12%的患者为75岁或75岁以上。54%的患者为女性。研究中的大多数患者为白人(59.3%);27.5%为亚洲人,5.7%为黑人,4%为其他人种,3.5%未知。大多数患者(83.8%)的ECOG体能状态评分为0或1。患者存在以下确认突变:单纯FLT3-ITD(88.4%),单纯FLT3-TKD(8.4%)或FLT3-ITD和FLT3-TKD(1.9%)。12%的患者既往接受过另一种FLT3抑制剂治疗。大多数患者的AML细胞遗传学风险为中等(73%),10%和1.3%患者的细胞遗传学风险分别为低危和高危,15.6%的患者未分类。
在接受吉瑞替尼治疗前,39.4%的患者为原发性难治性AML,其中这些患者大多数患者在1个周期的化疗诱导治疗后被确认为难治性AML,19.7%的患者在异体造血干细胞移植(HSCT)后复发,41%的患者在未接受异体HSCT的情况下复发。
最终分析的主要疗效终点为意向治疗(ITT)人群的总生存期(OS),总生存期定义为从随机化日期到任何原因死亡之间的时间(分析的事件数量为261起)。截至最终分析时,中位随访时间为17.8个月(范围为14.9至19.1)。随机分配至吉瑞替尼组患者的生存期与化疗组患者相比显著延长(HR0.637;95%CI0.490-0.830;单侧p值:0.0004)。接受吉瑞替尼治疗患者的中位OS为9.3个月,接受化疗患者的中位OS为5.6个月。(表3,图1)。对于达到CR/CRh的患者,吉瑞替尼组至首次缓解的中位时间为3.7个月(范围:0.9-10.6个月),挽救性化疗组为1.2个月(范围:1-2.6个月)。吉瑞替尼组至CR/CRh最佳缓解的中位时间为3.8个月(范围0.9-16个月),挽救性化疗组为1.2个月(范围:1-2.6个月)。吉瑞替尼组最佳CR/CRh中位持续时间为3.8个月(范围为0.9至16个月),挽救性化疗组为1.2个月(范围为1至2.6个月)。吉瑞替尼组的中位缓解持续时间为14.8个月(范围为0.6至23.1+),挽救性化疗组为1.8个月(范围为<0.1+至1.8)。
在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的197例患者中,68例(34.5%)在基线后56天内变为不依赖红细胞和血小板输注。在基线时不依赖红细胞和血小板输注的49例患者中,29例(59.2%)在基线后56天内仍保持不依赖输血。本品为基于境外数据以及中国受试者药代动力学数据获得附条件批准上市,治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
药理毒理药理作用
吉瑞替尼为多种酪氨酸激酶受体(包括FLT3)的小分子抑制剂,在外源性表达FLT3(包括FLT3-ITD突变、酪氨酸激酶结构域突变(TKD)FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y)细胞中可抑制FLT3受体信号和细胞增殖,可在表达FLT3-ITD的白血病细胞中诱导凋亡。
毒理研究
遗传毒性
吉瑞替尼Ames试验中未见致突变性,在中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中未见致染色体断裂作用,在≥65mg/kg(195mg/m2,约为人推荐剂量120mg的2.6倍)剂量下小鼠骨髓微核试验结果为阳性。
生殖毒性
犬给予吉瑞替尼10mg/kg/天的4周研究中(给药12天),可见生殖细胞退化和坏死,睾丸可见精子巨细胞形成,附睾头附睾管单个上皮细胞坏死。
大鼠胚胎-胎仔发育试验中,妊娠动物在器官生成期经口给予吉瑞替尼(0.3、3、10、30mg/kg/天)。母体在30mg/kg/天(暴露量约为推荐剂量下患者24小时暴露量的0.4倍)剂量下可见体重下降和摄食量下降。30mg/kg/天剂量可致胚胎-胎仔死亡(着床后丢失),胎仔体重和胎盘重量降低,胸骨节、骶骨、尾椎骨骨化数降低,胎仔外观(全身水肿、局部水肿、露脑畸形、唇裂、腭裂、短尾、脐疝)、内脏(小眼球、心房和/或心室受损、肾脏畸形或缺失、肾上腺异位、卵巢异位)、骨骼(胸骨裂、肋骨缺失、肋骨融合、颈弓融合、颈椎错位、胸椎缺失)异常几率增加。
妊娠大鼠经口给予[14C]吉瑞替尼可致放射性转移至胎仔,与妊娠14天观察到的母体血浆情况相似。此外,妊娠18天的母体、胎仔大多数组织放射性分布特征与妊娠14天相似。
哺乳期大鼠给予放射性标记的吉瑞替尼,给药后4~24小时乳汁放射性浓度高于母体血浆。在动物试验中,吉瑞替尼和/或其代谢产物通过乳汁分布于乳鼠组织。
致癌性
尚未开展吉瑞替尼的致癌性试验。
其它毒性
在大鼠、犬经口重复给药13周毒性试验中,毒性靶器官包括眼和肾脏。
储藏避光,密封,25℃以下保存。