产品介绍HIV-1 感染
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物联用,治疗成人 HIV-1 感染。
使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗 HIV-1 感染时,应考虑以下几点:
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用,包括:
·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;
·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;
·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;
·恩曲他滨替诺福韦。
慢性乙型肝炎
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和 ≥ 12 岁的儿童患者。
在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 HBV 感染时,应考虑到以下要点:
·成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙肝成人受试者。
·富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。
·临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少,因此尚无法对疗效下结论。
用法用量成人和 12 岁及 12 岁以上儿童患者(35 kg 或以上)推荐剂量
对 HIV-1 或慢性乙肝的治疗:剂量为每次 300 mg(一片),每日一次,口服,空腹或与食物同时服用。
对于慢性乙肝的治疗,最佳疗程尚未明确。体重小于 35 kg 的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。
成人肾功能损害者使用剂量的调整
在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时,药物暴露显著增加(参见【药代动力学”】。对基线肌酐清除率 < 50 mL/分钟的患者,应按照表 1 调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。
在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非 HIV 和非 HBV 感染受试者,包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。
在中度到重度肾功能损害的患者中,尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价,因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能(参见【注意事项】)。
对轻度肾功能损害(肌酐清除率 50~80 mL/分钟)的患者无需调整剂量。在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率、血清磷、尿糖和尿蛋白(参见【注意事项】)。
表 1 对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整肌酐清除率
(mL/min)1血液透析患者
50 30-49 10-29
推荐 300 mg 给药间隔时间 每 24 小时一次 每 48 小时一次 每 72-96 小时一次 每 7 天一次或共透析约 12 小时后2
1.使用理想(偏瘦)体重计算。
2.一般每周一次(假定每周 3 次血液透析,每次大约持续 4 小时)。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药。
在肌酐清除率 < 10 mL/分钟的非血液透析患者中,尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价,所以对这些患者没有给药建议。
尚无肾功能损害儿童患者给药建议数据。
禁忌富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药美国妊娠分级B类:在大鼠和家兔中进行了生殖研究,根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍,结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。然而,没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应,因此应该在明确需要时才用于妊娠患者。哺乳妇女:美国疾病控制和预防中心建议,HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿,以避免出生后HIV-1传播的风险。取五名HIV-1感染妇女产后一周内的乳汁标本,显示替诺福韦被分泌到人乳中。这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确。因为HIV-1传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生,所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗,应当要求她们不要以母乳喂养。
儿童用药研究115中,106名HBeAg阴性(9%)和阳性(91%)12至18岁以下慢性HBV感染受试者随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg(N=52)或安慰剂(N=54)双盲治疗72周。研究入选时,平均HBVDNA值为8.1log10拷贝/毫升,平均ALT值为101U/L。富马酸替诺福韦二吡呋酯组52名受试者中,20名核苷/核苷酸初治受试者,32名核苷/核苷酸经治受试者。32名核苷/核苷酸经治受试者中31人接受过拉米夫定治疗。72周时,富马酸替诺福韦二吡呋酯组88%(46/52)受试者和安慰剂组0%(0/54)受试者达HBVDNA<400拷贝/毫升(69IU/毫升)。基线时ALT异常的受试者中,富马酸替诺福韦二吡呋酯组74%(26/35)受试者在第72周时ALT复常,而安慰剂组为31%(13/42)受试者。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组1名受试者在研究前72周期间出现持续HBsAg转阴和抗HBs血清转换。富马酸替诺福韦二吡呋酯在12岁以下或体重低于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年用药富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者,无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言,老年患者选择剂量应当谨慎,切记他们肝、肾、心功能下降,并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加。
药物相互作用在明显高于(~300倍)体内所观察到的浓度时,替诺福韦在体外没有对下列任何一种人CYP异构体介导的体外药物代谢产生抑制作用:CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。然而,在CYP1A底物的代谢中观察到小幅度(6%)但具有统计学意义的降低。根据体外实验结果和已知的替诺福韦清除途径,替诺福韦与其他药品之间存在由CYP介导的相互作用的可能性很小。在健康志愿者中,评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗反转录病毒药物和潜在合并用药治疗。表12和表13总结了合用药物对替诺福韦药代动力学的影响以及富马酸替诺福韦二吡呋酯对合用药物药代动力学的影响。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷合用使去羟肌苷的药代动力学发生可能具有临床意义。两者合用明显增加去羟肌苷的Cmax和AUC。去羟肌酐250mg的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时,对去羟肌酐的全身暴露水平与空腹状态下400mg肠溶胶囊单独使用时相似(表13)。这种相互作用的机制尚未明确。富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药或利巴韦林之间无临床意义药物相互作用。表12药物相互作用:存在合用药物时,替诺福韦的药代动力学参数变化11.受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每日一次2.升高=;降低=¯;无影响=Û;NC=未计算3.Reyataz处方信息4.Prezista处方信息5.数据来自同时给药来迪派韦/索磷布韦。错开给药(间隔12小时)得到类似结果。6.以阿扎那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯给药条件下基于暴露量的比较。7.以地瑞那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯给药条件下基于暴露量的比较。8.对依法韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与来迪派韦/索磷布韦联合用药进行的研究。9.对恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯与来迪派韦/索磷布韦联合用药进行的研究。10.对恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯+度鲁特韦与来迪派韦/索磷布韦联合用药进行的研究。11.对依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦联合用药进行的研究。12.以阿扎那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯形式给药时基于暴露量的比较。13.以地瑞那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯形式给药时下基于暴露量的比较。14.对依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦/维帕他韦联合用药进行的研究。15.对艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦/维帕他韦联合用药进行的研究。16.对利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦/维帕他韦联合用药进行的研究。17.以雷特格韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯形式给药。18.Aptivus处方信息。使用替诺福韦二吡呋酯时未见对下列合用药物药代动力学参数的影响:阿巴卡韦、去羟肌苷(分散片)、恩曲他滨、恩替卡韦和拉米夫定。表13药物相互作用:存在富马酸替诺福韦二吡呋酯时,合用药物的药代动力学参数的变化1.升高=;降低=¯;无影响=ó;NA=不适用2.REYATAZ处方信息3.在HIV感染受试者中,将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入阿扎那韦300mg+利托那韦100mg,结果显示阿扎那韦的AUC和Cmin值分别比阿扎那韦400mg单用时所观测值高2.3倍和4倍。4.Prezista处方信息5.Videx肠溶制剂处方信息。受试者服用去羟肌酐肠溶胶囊。6.373kcal,8.2g脂肪。7.与空腹单独服用去羟肌酐肠溶胶囊400mg相比8.因为预计不会出现临床相关的AUC和Cmin增加,所以富马酸替诺福韦二吡呋酯和以利托那韦增强的沙奎那韦联合用药时,无须调整剂量。9.Aptivus处方信息。
药理毒理药理作用作用机制:富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦,然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦,可以终止DNA的合成。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争,并且在与DNA整合后终止DNA链,从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶a、b和线粒体DNA聚合酶g是弱抑制剂。抗HIV活性:抗病毒活性:在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离HIV-1抗病毒活性。替诺福韦的EC50(50%有效浓度)值在0.04mM至8.5mM之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶抑制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)联合用药的研究中,替诺福韦没有拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦对HIV-1的亚型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范围为:0.5mM至2.2mM),对HIV-2有因病毒株而异的活性(EC50值范围为:1.6mM至5.5mM)。耐药性:在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的HIV-1分离病毒株。这些病毒的反转录酶都出现K65R突变,对替诺福韦的敏感性降低了2–4倍。此外,替诺福韦增加了HIV-1反转录酶的K70E取代,导致其对替诺福韦敏感性降低。在对未接受过治疗的受试者进行的研究903中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦与司他夫定+拉米夫定+依非韦伦),对144周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见,两个治疗组之间没有差异。在所分析的患者分离病毒株中,富马酸替诺福韦二吡呋酯组中K65R突变的发生率为8/47(17%),司他夫定组为2/49(4%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组144周内病毒出现K65R的8名受试者中,有7名发生在治疗的前48周内,另1名发生在第96周。富马酸替诺福韦二吡呋酯组有1名受试者的分离病毒株发生K70E突变。该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。在对未经治疗的受试者进行的研究934中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定+依非韦伦),对所有在第144周HIV-1RNA>400拷贝/毫升确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的HIV-1进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见,两个治疗组中相似。在所分析的受试者分离病毒株中,与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的M184V突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨组发生频率为2/19,在齐多夫定/拉米夫定组为10/29。在持续144周的研究934中,使用标准的基因型分析,没有在受试者的HIV-1中检测到K65R突变。交叉耐药性:某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的K65R和K70E突变在一些接受阿巴卡韦或去羟基苷治疗的HIV-1感染受试者中也被筛选出来。含有这种突变的HIV分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此,在携有K65R或K70E突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从20名平均出现3种与齐多夫定相关的反转录酶突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受试者中分离出的HIV-1病毒株显示,对替诺福韦的敏感性下降了3.1倍。在对接受过治疗的受试者进行的研究902和907中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+标准背景治疗(SBT)与安慰剂+标准背景治疗),第96周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有14/304(5%),对替诺福韦的敏感性下降超过1.4倍(中位值为2.7倍)。对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明,HIV-1反转录酶基因中出现了K65R突变。在参加研究902和907的接受过治疗的受试者中,在基线病毒基因型(N=222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应。在这些临床试验中,94%接受评价参与者的基线HIV-1分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂(NRTI)突变。在基因亚型研究中,受试者病毒学反应与总体试验结果相似。几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式,所以没有进行统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N)呈现不同程度交叉耐药性,其程度与特定突变的数目与种类相关。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗、出现3种或以上齐多夫定耐药相关突变(包含了M41L或L210W反转录酶突变)的HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低;然而与安慰剂相比,这些受试者应答仍显示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突变的出现,似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。病毒出现L74V取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者(N=8)对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降。病毒表达Y115F(N=3)、Q151M(N=2)取代基因突变或T69插入基因突变(N=4)的受试者相关数据有限,所有受试者应答均下降。在试验方案规定的分析中,出现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的M184V突变的HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低。这些患者中HIV-1RNA反应在第48周期间持续存在。研究902和907表型分析:接受过治疗的受试者(N=100)基线HIV-1表型分析表明,基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表9按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了HIV-1RNA的应答。表9第24周时HIV-1RNA的应答,根据基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性分组(意向治疗)11使用重组表型Antivirogram™检验(Virco)测定替诺福韦的敏感性。2相对于野生型耐药株敏感性的改变倍数。3在第24周期间HIV-1RNA相对于基线值的平均变化(DAVG24),单位为log10拷贝/毫升。抗HBV活性:抗病毒活性:在HepG22.2.15细胞系中对替诺福韦抗HBV的抗病毒活性进行评估,替诺福韦的EC50值在0.14~1.5mM之间,CC50(50%细胞毒性浓度)值大于100mM。在细胞培养中研究替诺福韦与核苷类HBV反转录酶抑制剂恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定,以及与核苷类HIV-1反转录酶抑制剂恩曲他滨联合用药的抗病毒活性,未观察到任何拮抗作用。耐药性:对于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗至少24周但在每研究年末时(或终止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗时)病毒血症HBVDNA仍大于或等于400拷贝/毫升(69IU/毫升)的受试者,用其治疗前和治疗期间配对的分离HBV反转录酶氨基酸序列(部分或全段序列)样本进行每年一次至384周的富马酸替诺福韦二吡呋酯累积基因型耐药评估。研究0102和0103核苷初治人群中,HBeAg阳性受试者基线病毒载量高于HBeAg阴性受试者,并且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次给药时间点时仍呈现病毒血症受试者比率显著较高(分别为15%和5%)。仍呈现病毒血症受试者的HBV分离株显示有治疗期间出现的突变(表10);但是,并未出现发生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药(基因型和表型分析)相关的特定突变。表10富马酸替诺福韦二吡呋酯各项HBV治疗试验中病毒血症受试者氨基酸突变1研究0102(N=246)、0103(N=171)接受富马酸替诺福韦二吡呋酯达384周的核苷初治受试者。研究LOC114648(N=242)治疗48周的数据。2研究0102/0103(N=195)和0106(N=52)中阿德福韦酯经治、在将阿德福韦酯换为富马酸替诺福韦二吡呋酯后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达336周受试者。研究0106是一项已完成的为期168周的随机、双盲2期试验。3研究0121(N=136)中拉米夫定耐药受试者从拉米夫定换成富马酸替诺福韦二吡呋酯后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达96周。4研究0108中患有失代偿期肝病、接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达48周的受试者(N=39)。5分母包括富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次时间点时患有病毒血症并且具有可评价的配对基因型数据受试者。618例受试者在研究0102和0103中治疗期间出现的氨基酸突变,其中5例受试者出现保守位点变化,13例受试者仅出现多态位点变化,8例受试者为一过性突变其突变在末次治疗时间点未能检测出。研究LOC114648中仅1例受试者富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗48周期间出现突变。711名阿德福韦经治受试者出现治疗期间出现氨基酸突变,2例受试者出现保守位点变化,其中8名仅出现多态位点变化。86名拉米夫定耐药受试者在研究0121治疗期间出现的氨基酸突变,其中3例受试者仅出现多态位点变化,3例受试者出现保守位点变化。交叉耐药:在HBV核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂之间观察到交叉耐药。基于细胞试验,拉米夫定和替比夫定耐药相关rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突变的HBV病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V双突变后对替诺福韦的敏感性降低3.4倍。恩替卡韦耐药相关rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突变的HBV病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的0.6至6.9倍。阿德福韦耐药相关rtA181V和/或rtN236T突变的HBV病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的2.9至10倍,携带rtA181T突变基因的病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的0.9至1.5倍。研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受试者在开始接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗时HBV携带已知对HBV核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂耐药的突变基因:14名携带阿德福韦耐药相关突变基因(rtA181S/T/V和/或rtN236T),135名携带拉米夫定耐药相关突变基因(rtM204I/V),3名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相关突变基因。随访至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗384周后,10/14名阿德福韦耐药HBV受试者、124/135名拉米夫定耐药HBV受试者和2/3名阿德福韦和拉米夫定耐药HBV受试者均达到并维持病毒抑制(HBVDNA小于400拷贝数/毫升[69IU/毫升])。3/5名携带rtA181T/V和rtN236T突变病毒的受试者仍有病毒血症。毒理研究遗传毒性富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变,在Ames试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中,富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。生殖毒性根据体表面积比较,在大鼠中以相当于人10倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯,雄性大鼠在交配前连续28天给予药物、雌性大鼠在交配前15天到妊娠第7天连续给药,结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而,在雌性大鼠中出现发情周期的改变。致癌性在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究,暴露水平最高大约分别为人体HIV-1感染治疗剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在高剂量下(暴露水平比人高16倍)肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量5倍时,未见致癌性。其它毒性在毒理学研究中,以大于或等于6倍的人体暴露水平(以AUC计)对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯,出现了骨毒性。在猴中,骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中,替诺福韦减量或停用后,骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中,骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。在4种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中,观察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平(以AUC计)下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系未知。
储藏密封,30 ℃ 以下干燥处保存。