产品介绍本品适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌: • 与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗; • 与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
用法用量阿贝西利治疗应该由具有抗肿瘤治疗经验的医师起始使用并进行治疗期间的监测。 剂量 阿贝西利联合内分泌治疗 阿贝西利与内分泌治疗联合使用时的推荐剂量为150mg每日2次。有关内分泌治疗药物的推荐剂量,请参 见该药物的说明书。 接受阿贝西利联合氟维司群治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释 放激素激动剂治疗。 只要患者仍在阿贝西利治疗中临床获益,就应持续接受阿贝西利治疗,或者持续使用直至发生无法接受 的毒性。 如果患者呕吐或漏服一次阿贝西利,应告知患者在计划的下一次服药时间继续服药;而不应补服。
禁忌对阿贝西利活性成分或任何辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄女性/女性避孕措施 育龄女性应在治疗期间和完成治疗后至少3周内使用高效的避孕方法(例如双重屏障避孕法)(参见 【药物相互作用】)。 妊娠 尚无妊娠女性使用阿贝西利的数据。动物研究显示阿贝西利具有生殖毒性(参见【药理毒理】)。不建 议在妊娠期间使用阿贝西利,也不建议未采取避孕措施的育龄女性使用阿贝西利。 哺乳 尚不清楚阿贝西利是否会通过乳汁分泌。不能排除阿贝西利对新生儿/婴儿的风险。接受阿贝西利治疗的 患者不应哺乳。
儿童用药尚未确定儿童和18岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据
老年用药在MONARCH 1、MONARCH 2和MONARCH 3研究中接受阿贝西利治疗的900名患者中,38%为65岁或 以上,10%为75岁或以上。研究MONARCH 1、2和3中≥ 65岁患者中最常见的3或4级不良反应(≥ 5%)为中 性粒细胞减少症、腹泻、疲乏、恶心、脱水、白细胞减少症、贫血、感染和ALT升高。在这些患者和年轻患 者之间,没有观察到阿贝西利的安全性或有效性存在总体差异。 无须根据年龄调整剂量(参见【药代动力学】)。
药物相互作用其他药物对阿贝西利的药代动力学的影响 阿贝西利主要由CYP3A4代谢。 CYP3A4抑制剂 合并使用阿贝西利和CYP3A4抑制剂会升高阿贝西利的血浆浓度。在晚期和/或转移性癌症患者中,合并 使用CYP3A4抑制剂克拉霉素导致阿贝西利的血浆暴露升高3.4倍,并导致按效价调整的阿贝西利及其活性代 谢产物的联合游离血浆暴露升高2.5倍。 应避免合并使用强效CYP3A4抑制剂和阿贝西利。如果需要同时使用强效CYP3A4抑制剂,则应降低阿贝 西利的剂量(参见【用法用量】),并密切监测毒性。强效CYP3A4抑制剂包括但不限于:克拉霉素、伊曲 康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、泊沙康唑或伏立康唑。避免摄入葡萄柚或葡萄柚汁。 接受中效或低效CYP3A4抑制剂治疗的患者无须调整剂量,但应密切监测毒性体征。 CYP3A4诱导剂 合并使用阿贝西利和强效CYP3A4诱导剂利福平降低阿贝西利的血浆浓度达95%,并降低按效价调整的 阿贝西利及其活性代谢产物的游离血浆暴露(基于AUC0-∞)达77%。由于存在阿贝西利有效性降低的风险, 应避免合并使用强效CYP3A4诱导剂(包括但不限于:卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草)。 阿贝西利对其他药物的药代动力学的影响 属于转运蛋白底物的药物 阿贝西利及其主要活性代谢产物能够抑制肾转运蛋白有机阳离子转运蛋白2(OCT2)、多药及毒素外排 转运蛋白(MATE1)和MATE2-K。阿贝西利可能会与这些转运蛋白的临床相关底物(例如多非利特或肌酐) 发生体内相互作用(参见【不良反应】)。在一项评价二甲双胍(OCT2、MATE1和MATE2底物)与400mg 阿贝西利合并使用的临床药物相互作用研究中,观察到二甲双胍的血浆暴露发生小幅但不具有临床意义的 升高(37%)。这是由于肾脏分泌减少,而肾小球滤过未受影响。 在健康受试者中,阿贝西利与P-糖蛋白(P-gp)底物洛哌丁胺合并使用导致洛哌丁胺的血浆暴露升 高9%(基于AUC0-∞)和35%(基于Cmax)。这一情况不被认为具有临床相关性。但是,基于在体外观察到阿 贝西利可抑制P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP),阿贝西利与这些转运蛋白的具有较窄治疗指数的底物(例如 地高辛或达比加群酯)可能会发生体内相互作用。 一项在乳腺癌患者中开展的临床研究中,阿贝西利与阿那曲唑、氟维司群、依西美坦、来曲唑或他莫昔 芬未发生临床相关的药代动力学药物相互作用。 目前尚不清楚阿贝西利是否会降低全身作用的激素类避孕药的有效性
临床试验随机III期研究MONARCH 3:阿贝西利联合芳香化酶抑制剂作为HR阳性、HER2 阴性的绝经后晚期或转 移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗 在MONARCH 3研究中评价了阿贝西利联合芳香化酶抑制剂(阿那曲唑或来曲唑)的有效性和安全性; MONARCH 3研究是一项在患有HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性中开展的随机、双盲、 安慰剂对照的3期研究。患者既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身性治疗。患者按2:1的比例随机 分至接受阿贝西利150mg每日2次联合推荐剂量的非甾体类芳香化酶抑制剂每日1次治疗或者安慰剂联合相同 方案非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。主要终点为研究者根据RECIST第1.1版标准评估的无进展生存期(PFS); 关键次要有效性终点包括客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和总生存期(OS)。 共493例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组,入组患者的中位年龄为63岁(范围32-88岁)。大约39%的 患者曾接受(新)辅助化疗,44%的患者曾接受(新)辅助内分泌治疗。既往曾接受(新)辅助内分泌治疗 的患者必须在研究随机分组前至少12个月前完成该治疗。大多数患者(96%)在基线时存在转移性疾病。 大约22%的患者仅有骨转移,53%的患者存在内脏转移。 该研究达到了改善PFS的主要终点。主要有效性结果总结于表8和图1中
药理毒理药理作用 阿贝西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4和CDK6)的抑制剂。该激酶通过与D-周期蛋白结合被 激活。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞系中,周期蛋白D1和CDK4/6可促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb) 磷酸化,细胞周期进展和细胞增殖。在体外,阿贝西利持续作用可抑制Rb磷酸化并阻止细胞周期从G1期进入 S期,导致细胞衰老和凋亡。在乳腺癌异种移植瘤模型中,阿贝西利每日持续单独给药或与抗雌激素药物联合 给药可使肿瘤缩小。 毒理研究 遗传毒性 阿贝西利及其在人体的活性代谢产物M2和M20的细菌回复突变(Ames)试验、中国仓鼠卵巢细胞或人 外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验以及大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 尚未进行阿贝西利对生育力影响的研究。在3个月重复给药毒性试验中,大鼠在≥10mg/kg/天剂量,犬在 ≥0.3mg/kg/天剂量下,可见睾丸、附睾、前列腺和精囊出现阿贝西利给药相关的异常,包括器官重量下降、 管腔内细胞碎片、精子减少、肾小管扩张、萎缩和变性/坏死。上述给药剂量下,大鼠和犬体内的暴露量(AUC) 分别相当于人体最大推荐剂量的暴露量的2倍和0.02倍。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官形成期经口给予阿贝西利,剂量达15mg/kg/天。给药剂 量≥4mg/kg/天时,可导致胎仔体重下降,心血管、骨骼畸形和变异的发生率升高,包括无名动脉和主动脉弓 缺失,锁骨下动脉异位,胸骨未骨化,胸椎两裂骨化,肋骨发育不全或呈结节状。大鼠在4mg/kg/天剂量下的 母体系统暴露量(AUC)大致相当于人体推荐剂量的暴露量。 致癌性 尚未进行阿贝西利的致癌性研究
储藏30℃以下,密封保存。