产品介绍氟唑帕利(艾瑞颐)用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。
用法用量推荐剂量为推荐剂量为一次150mg，一日2次(早晚各一次)，应整粒吞服，进餐后或空腹时均可服用(推荐进餐后服用)。患者在开始接受本品治疗后，应持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。
禁忌对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏的患者禁用。治疗期间和末次给药后1个月内停止哺乳(参见【孕妇及哺乳期妇女用药))。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕 育龄期女性在本品治疗开始时及治疗期间不得怀孕，在治疗开始前均需进行妊娠试验。治疗期间和本品末次给药后6个月内，育龄期女性必须釆取有效的避孕措施（见【注意事项】）。 妊娠期 动物研究显示本品在雌性大鼠中具有生殖毒性（见【药理毒理】）。尚无孕妇使用氟唑帕利的数据，但是基于氟唑帕利的作用机制，治疗期间和本品最后一次给药后6个月内，妊娠期和未使用可靠避孕措施的育龄期女性不得使用氟唑帕利胶囊。 哺乳期 尚未开展氟唑帕利分泌至乳汁的动物研究，尚不清楚氟唑帕利或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中，根据本品的药理学特征，建议本品治疗期间和最后一次给药后1个月内停止哺乳（参见【禁 忌】）。 生育力 尚无有关生育力的临床数据。动物研究显示，氟唑帕利可影响雌性大鼠生殖功能，降低孕鼠子 、怀孕子宫、胎盘子宫及胎仔重量。（参见【药理毒理】）。
儿童用药尚未确立氟唑帕利在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。
老年用药在接受氟唑帕利单药治疗的294例复发性卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）患者中，有17 例（5.8%）的患者年龄＞65岁。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下使用。
药物相互作用CYP3A4抑制剂和诱导剂对氟唑帕利的影响 体外代谢酶研究表明，氟唑帕利主要由CYP3A4代谢。目前已开展了CYP3A4强抑制剂中等抑制剂和强诱导剂对氟唑帕利的药动学影响研究，包括一项伊曲康唑对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究（FZPL1109）, 一项氟康唑对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究 （FZPL-L108）, 一项利福平对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究（FZPL-I-110）。 FZPL-I-109研究结果表明，与氟唑帕利单药口服给药相比，健康男性受试者口服伊曲康唑与氟 唑帕利联合给药时，血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-oo分别升高了51.0%, 325%和381%。在 CYP3A4强抑制剂伊曲康唑作用下，对氟唑帕利的暴露量AUC表现出中强水平的影响。临床用药中建议避免同时使用CYP3A4强抑制剂。如必须使用，可以停用氟唑帕利；在停止合并使用CYP3A4强抑制剂且至该药物清除5-7个半衰期后，可恢复氟唑帕利至原给药剂量和频率。 FZPL-I-108研究结果表明，与氟唑帕利单药口服给药相比，健康男性志愿者口服氟康唑与氟唑 帕利联合给药时，血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-oo分别升高了32.4%, 104.5%和109.6%。在 CYP3A4中等抑制剂氟康唑作用下，对氟唑帕利的暴露量AUC表现出中等水平的影响。临床上氟唑 帕利和CYP3A4中等抑制剂合用时，建议下调氟年帕利剂量至5C）mgo FZPL-I-110研究结果表明，健康男性受试者口服利福平与氟唑帕利联合给药时，血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-oo是氟唑帕利单药口服给药阶段的32.0%、10.4%＞、10.4%。在CYP3A4强诱导剂利福平作用下，对氟唑帕利的暴露量AUC表现出强水平的影响。临床用药中建议避免同时使用 CYP3A4强诱导剂。 氟唑帕利对其他药物的影响 体外研究表明，考察了氟唑帕利对六种主要的人肝CYP450代谢酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP2ED)的抑制效应,结果发现,氟唑帕利对CYP2C9、CYP2CI9和 CYP2El等三种亚型的半数抑制浓度(IC50)在40-100umoI/L。左右,氟唑帕利对 CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4等三种亚型的半数抑制浓度(IC50)大于100umol/L。评估在临床中氯唑帕利对各个酶亚型的抑制影响比较小。 体外研究表明,经氯唑帕利处理后,CYPIA2酶和CYP3A4酶相对阳性对照的活性均<40%,提示其对CYP1A2和CYP3A4都不具有诱导作用。
药理毒理药理作用 氟唑帕利为小分子PARP抑制剂,对PARP1酶分子水平抑制作用的IC。值为2.0nM,对MDA- -MB- -436 细胞PARP1酶活性抑制作用的IC,值为8.0nM.氟唑帕利可抑制BRCA12功能异常细胞中的DNA修复过程,诱导细胞周期阻滞，进而抻制肿瘤细胞增殖。 毒理研究 遗传毒性 氟唑帕利Ames试验结果为阴性,CHL细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验均为阳性。 生殖毒性 生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周至交配期间经口给予氟唑帕利10.30.100 mgkg,雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天经口给予氟唑帕利1.5.30 mg/kg,各剂量组雄鼠生育力未见明显影响: lmg/kg及以上剂量组可见妊娠子宫.胎盘子宫.胎盘及胎仔重量降低: 5mg/kg及以上剂量组可见活胎总重、子宫系数、活胎数、妊娠率降低，吸收胎数、着床后丢失数、总丢失数、总丢失率、有吸收胎妊娠鼠百分率升高。氟唑帕利雄鼠生育力与早期胚胎发育毒性NOAEL为100mg/kg(以体表面积计,约为人推荐剂量的3.2 倍),雌鼠生育力与早期胚胎发育毒性NOAEL低于lmg/kg (以体表面积计，约为人推荐剂量的0.032倍)。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠第6- -15天经口给予氟唑帕利0.5.2.8.20 mg/kg,0.5mg/kg及以上剂量组可见妊娠子宫、胎盘子宫、胎盘、卵巢重及脏脑系数降低，胎仔体重、身长.尾长降低,并可见内脏和骨骼畸形:2 mg/kg及以上剂量组子宫重及子宫系数、活胎数、妊娠丰降低，吸收胎数、着床后丢失率、总丢失率、有吸收胎妊娠鼠百分率升高。氟唑帕利大鼠胚胎-胎仔发育毒性NOAEL低于0.5mg/kg(以体表面积计,约为人推荐剂量的0.016倍)。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠第6天至18天经口给予氟唑帕利2.6.20mng/kg,未见给药相关的母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性;各剂量组胎仔脐带血可检出氟唑帕利,浓度约为母体血浆浓度的2%;母体氟唑帕利暴露量(AUC)随剂量增加而增加,暴露量增加比例低于剂量增加比例。氟唑帕利兔胚胎-胎仔发育毒性NOAEL为20mgkg(妊娠第18天暴露量为5107ng/mL-h.约为人推荐剂量下AUCon的0.08倍)。 致癌性 氟唑帕利尚未开展致癌性研究。
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