产品介绍治疗抑郁障碍,治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。
用法用量用法:口服,可以与食物同服。用量:抑郁症 每日1次。常用剂量为每日10mg,根据患者的个体反应,每日最大剂量可以增加至20mg。通常2-4周即可获得抗抑郁疗效。症状缓解后,应持续治疗至少6个月以巩固疗效。伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍每日1次。建议起始剂量为每日5mg,持续1周后增加至每日10mg,根据患者的个体反应,剂量还可以继续增加,至最大剂量每日20mg。治疗约3个月可取得最佳疗效。疗程一般持续数月。老年患者(>65岁)推荐以上述常规起始剂量的半量(5mg)开始治疗,每日最大剂量不应超过10mg。儿童和青少年(<18岁)本品不适用于儿童和18岁以下的青少年。肾功能降低者 轻中度肾功能降低者不需要调整剂量,严重肾功能降低(CLcr<30mL/分钟)的患者慎用。肝脏功能降低者 建议起始剂量每日5mg,持续治疗2周。根据患者的个体反应,剂量可以增加至每日10mg。建议对肝功能严重降低的患者需注意并进行特别谨慎的剂量增加。
细胞色素P4502C(CYP2C19)慢代谢者对于已知是CYP2C19慢代谢的患者,建议起始剂量每日5mg,持续治疗2周。根据患者的个体反应,可将剂量增加至每日10mg。停药应避免突然停药。需要停止本品治疗时,应该在1-2周内逐渐减少剂量,以避免出现停药症状。每日20mg以上剂量的安全性还未得到证实。
禁忌1.对本品活性成份或任一辅料过敏者禁止使用。
2.禁止与非选择性、不可逆性单胺氧化酶抑制剂(MAOI)合用(参见【警告】和【药物相互作用】)。
3.禁止与利奈唑胺合并用药,详见【药物相互作用】。
4.禁止与匹莫齐特合并用药,详见【药物相互作用】。
5.在已知患有QT间期延长或先天性QT综合征的患者中,禁止使用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇 关于孕妇使用本品的临床数据有限。在大鼠的生殖毒理研究中观察到其致畸作用,但未发现致畸发生率增加。本品用于孕妇的临床资料有限。本品不应用于孕妇,如有临床需要,只有在慎重考虑其风险/利益后方可使用。如有孕妇使用本品,应持续监测胎儿直到妊娠晚期,特别是在妊娠末3个月。在怀孕期间应避免突然停药。孕妇一直使用SSRI类药物直到新生儿出生,报告的新生儿会出现以下效应:呼吸窘迫,紫绀,呼吸暂停,癫痫发作,体温不稳,呕吐,低血糖,易激惹,震颤,张力亢进,肌肉张力增加,神经过敏,昏睡,持续哭闹,嗜睡,吮吸或入睡困难。可能是5-羟色胺能作用或停药综合征。孕妇使用SSRI类药物时不应突然停药。大多数情况并发症会在分娩后立即或很快([24小时)出现。流行病学数据表明在孕妇中使用SSRI类药物,特别是妊娠晚期,可能增加新生儿持续性肺动脉高压的风险(PPHN)。在1000个使用SSRI的孕妇中观察到约5例。在一群人群中,每1000个孕妇中有1至2例发生PPHN。
哺乳期妇女 艾司西酞普兰可在乳汁中分泌,哺乳妇女不应接受本品治疗或在用药期间停止哺乳。
儿童用药抗抑郁剂不适用于儿童和18岁以下的青少年。在儿童和18岁以下的青少年的临床试验中,发现本品组发生与自杀相关的行为(自杀企图和自杀观念)和敌意(攻击性,对抗行为和易怒)的频率高于安慰剂组。即使是为了临床试验,仍需密切监测患者的自杀表现。
老年用药请参见【用法用量】
药物相互作用药效学相互作用 禁忌合用:非选择性M、不可逆AOIs有接受SSRI类药物治疗的患者合并使用非选择性单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和近期停服SSRI类药物治疗而开始MAOI治疗的患者发生了严重不良反应的报告,有些患者出现了5-羟色胺综合征。本品禁忌与非选择性MAOIs合用。可以在停止不可逆性MAOI治疗至少14天后和可逆性MAOI(如:吗氯贝胺)至少1天后,开始本品治疗。停止本品治疗后至少间隔7天,可以开始非选择性的,MAOI治疗。
匹莫齐特 使用本品40mg每天治疗的患者同时服用单剂量2mg的匹莫齐特可导致匹莫齐特AUC和最大血药浓度的升高,即使在整个研究中并不一致。匹莫齐特和西酞普兰联合服用会导致QTc间期延长大约10毫秒。由于匹莫齐特较低剂量即可发生相互作用,所以禁止艾司西酞普兰和匹莫齐特联用。
需要谨慎注意的合并治疗:可逆性、选择性MAO-A抑制剂(吗氯贝胺)。由于5-羟色胺综合征的危险,不推荐本品与MAO-A抑制剂合用。如确实需要合并治疗,应以最小推荐起始剂量开始,且要加强临床监测。可以在停止可逆性MAOI治疗至少1天后,开始本品治疗。
司来吉兰 与司来吉兰(一种不可逆的MAO-B抑制剂)合并使用需谨慎,因为可能出现5-羟色胺综合征的危险。
5-羟色胺能药物 与5-羟色胺能药物合用(如曲马多、舒马曲坦和其它曲坦类药物)可能会导致5-羟色胺综合征。
降低癫痫发作阈值的药物 SSRI类药物可以降低癫痫发作阈值,建议与能降低癫痫发作阈值的其它药物合用时应谨慎。如抗抑郁剂(三环类,SSRIs),精神安定剂(吩噻嗪类,硫杂蒽类,丁酰苯类),甲氟喹,丁胺苯丙 胺和曲马多。
锂盐,色氨酸
有合用SSRI类药物和锂盐或色氨酸产生协同效应的报告,因此应谨慎合用SSRI类药物和这些药物。
圣约翰草
合用SSRI类药物和含有圣约翰草(金丝桃素)的中草药,可能增加不良反应的发生。
出血
本品与口服抗凝剂合用时,可能会改变此类药物的抗凝效应。接受口服抗凝剂治疗的患者应特别注意在开始或停止本品治疗时监测抗凝效应。
酒精
本品与酒精之间没有药代动力学和药效学方面的相互作用。但与其它精神活性药物一样,不建议与酒精合用。
药代动力学相互作用
影响本品的药代动力学的其它药物
本品在体内代谢主要由CYP2C19介导,CYP3A4和CYP2D6也参与其代谢,但影响较小。本品的主要代谢产物去甲基草酸艾司西酞普兰也可能部分由CYP 2D6催化。
合并使用奥美拉唑(CYP2C19酶抑制剂)会导致本品的血浆浓度中度升高(大约50%)。艾司西酞普兰与西咪替丁(多种酶的中等强度抑制剂)合用可以中度增加艾司西酞普兰的血浆浓度(大约70%)。因此当本品达到治疗剂量的上限时,应谨慎合用CYP2C19酶抑制剂(如:奥美拉唑,氟西汀,氟伏沙明,兰索拉唑,噻氯匹定)和西咪替丁。依据临床判断降低本品的剂量可能是必要的。
本品对其它药物药代动力学的影响
本品为CYP2D6的抑制剂,与下列药物合用时应谨慎,包括主要经CYP2D6代谢的药物、治疗指数较窄的药物,如:氟卡尼、普罗帕酮和美托洛尔(当治疗心力衰竭时)、或者一些主要经CYP2D6代谢的作用于中枢神经系统的药物(抗抑郁药物去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪和去甲替林等,或抗精神病药物利培酮、甲硫哒嗪和氟哌啶醇 )。合用时应调整剂量。与去甲丙咪嗪或美托洛尔合用可能导致这两种药物(均为CYP2D6底物)血浆浓度升高2倍以上。体外研究显示,本品还可能引起CYP2C19的轻度抑制,建议与经CYP2C19代谢的药物合用时应小心。
临床试验抑郁障碍
4个双盲、安慰剂短期(为期8周)对照试验中,有3个试验显示了艾司西酞普兰对抑郁障碍有效。本品剂量为10 mg和20 mg时,给药2周后即显示出抗抑郁作用。治疗8周后,本品20mg组疗效优于西酞普兰40mg组。其剂量相关性在严重抑郁患者中表现明显,剂量20 mg患者的疗效优于通常的起始剂量10 mg。
在一项为期24周的长期双盲试验中,10 mg艾司西酞普兰组和20 mg西酞普兰组的疗效相当,艾司西酞普兰组中的一半患者因不良反应而退出试验。在预防复发的长期试验中,给予艾司西酞普兰10或20 mg/天,8周的开放治疗,对治疗有反应的274例患者,随机给予同样剂量的艾司西酞普兰或安慰剂至36周。在为期36周的研究中,接受艾司西酞普兰治疗的患者出现复发的时间明显晚于安慰剂组。
惊恐障碍
在一项为期10周的治疗惊恐障碍的对照试验中,通过对比5-20 mg/天艾司西酞普兰组和安慰剂组及10-40 mg/天西酞普兰组,评价艾司西酞普兰的疗效。通过评估惊恐发作的频率、严重程度、持续时间、伴随症状等指标表明,艾司西酞普兰组比安慰剂组在疗效上有明显的统计学优势。大多数和治疗相关的不良事件(≥5%患者),西酞普兰组高于艾司西酞普兰组。
社交焦虑障碍
3项短期(12周)研究和1项为期6个月的预防复发研究显示,艾司西酞普兰对社交焦虑障碍的患者均有效。
一项为期24周的长期安慰剂对照试验证实剂量为5,10和20 mg的艾司西酞普兰有效。
20mg/天艾司西酞普兰治疗社交焦虑障碍的疗效比帕罗西汀20 mg/天、艾司西酞普兰5 mg/天和10 mg/天在统计学上有明显优势。治疗组都观察到一过性停药症状(在所有活性治疗组中持续时间不超过2周),相对于艾司西酞普兰组,帕罗西汀组的停药症状更加明显(P≤0.05)。
包括670例艾司西酞普兰患者和341例安慰剂患者的合并分析表明,有效率分别为58.1%和40.2%(CGI-I评分1或2),痊愈率为24.8%和12.9%(CGI-S评分1或2)(P≤0.001)。
广泛性焦虑障碍
4项安慰剂对照试验的结果都证实了艾司西酞普兰10mg/天和20mg/天的有效性,但5mg/天无效。
一项来自3个方案相似为期8周的临床试验合并分析表明,在421例艾司西酞普兰治疗患者和419例安慰剂患者中,有效率分别为47.5%和28.9%(CGI-I评分1或2),痊愈率为37.1%和20.8%(CGI-S评分1或2,P≤0.001)。持续疗效从第1周即开始出现。
在4项为期12周与帕罗西汀进行对照的试验中,艾司西酞普兰10mg/天的疗效在统计学上明显优于帕罗西汀20mg/天。两组都观察到了一过性停药症状,相对于剂量为5mg,10mg,和20mg/天的艾司西酞普兰组,帕罗西汀组的停药症状更加明显(P≤0.01)。
对最初12周开放治疗有效的373例患者,进行一项24-76周随机、持续试验,接受20mg/天的艾司西酞普兰治疗的患者复发风险显著降低。
药理毒理药理作用:
艾司西酞普兰是二环氢化酞类衍生物西酞普兰的单-S-对映体。艾司西酞普兰抗抑郁病作用的机制可能与抑制中枢神经系统神经元对5-HT的再摄取,从而增强中枢5-羟色胺能神经的功能有关。体外试验及动物试验显示,艾司西酞普兰是一种高选择性的5-HT再摄取抑制剂(SSRI),对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取影响较小。在5-HT再摄取抑制方面,艾司西酞普兰的活性比R-对映体至少强100倍。大鼠抑郁模型长期(达5周)给予艾司西酞普兰未见耐药性。
艾司西酞普兰对5-HT1-7受体、α受体、β受体、D1-5受体、H1-3受体、M1-5受体,苯二氮受体无亲和力,或仅具有较低的亲和力。艾司西酞普兰对Na+、K+、Cl-、Ca2+通道无亲和力,或仅具有较低的亲和力。
毒理研究:
遗传毒性
西酞普兰Ames试验中,在无代谢活化剂存在时,5个试验菌株中有2个菌株(TA98和TA1537)结果为阳性。西酞普兰CHL染色体畸变试验中,无论有或无代谢活化剂存在,结果均为阳性。西酞普兰小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验(HPRT)、大鼠肝脏细胞程序外DNA合成试验(UDS)、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力试验中,大鼠经口给予西酞普兰32、48、72mg/kg/天,可见各剂量组交配率降低,剂量≥32mg/kg/天时生育力降低,剂量为48mg/kg/天时妊娠时间延长。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,大鼠经口给予艾司西酞普兰56、112、150mg/kg/天,中、高剂量(根据mg/m2推算,相当于人最大推荐剂量[MRHD]20mg/天≥56倍)时,可见胎仔体重降低和骨化延迟。各剂量组均可见母体毒性(临床情况异常、体重增量减少、摄食量降低),未见致畸作用。发育的无影响剂量为56mg/kg/天,相当于MRHD约28倍。妊娠大鼠围产期给予艾司西酞普兰6、12、24、48mg/kg/天,最高剂量组(相当于MRHD约24倍)子代死亡率轻微增加及生长轻微迟滞,并可见轻微母体毒性(临床情况异常、体重增量减少、摄食量降低)。24mg/kg/天剂量组可见子代死亡率轻微增加。无影响剂量为12mg/kg/天,相当于MRHD约6倍。
在动物生殖毒性试验中,西酞普兰可见对胚胎/胎仔发育和出生后发育的不良影响,包括在高于人体治疗剂量时出现的致畸性。大鼠胚胎/胎仔毒性试验中,大鼠经口给予西酞普兰32、56、112mg/kg/天,高剂量时可见胚胎/胎仔生长抑制、胎仔存活率降低,胎仔异常率增加(包括心血管和骨骼缺陷)及母体毒性(临床异常正常、体重增量减少),发育的无影响剂量为56mg/kg/天。家兔经口给予西酞普兰剂量高达16mg/kg/天未见异常。围产期毒性试验中,大鼠经口给予西酞普兰4.8、12.8、32mg/kg/天,高剂量组可见出生后4天内幼鼠死亡率增加,幼鼠生长停滞。无影响剂量为12.8mg/kg/天。
致癌性
NMRI/BOM小鼠和COBSWI大鼠经口给予西酞普兰,分别连续18和24个月。小鼠在剂量高达240mg/kg/天时未见致癌性。大鼠在剂量为8或24mg/kg/天时,可见小肠肿瘤的发生率增加。此现象与人的相关性尚不明确。
储藏密封保存。