产品介绍本品联合卡培他滨,适用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者。既往的化疗方案应包含一种葱环类或紫杉类药物。
用法用量推荐剂量
优替德隆注射液的推荐剂量为30 mg/m,静脉滴注1.5小时左右,每天给药一次,连续给药5天,21天为一个治疗周期。
卡培他滨的推荐剂量为1000 mg/m',每日2次口服(早晚各1次,每日总剂量2000 mg/m2)
在餐后30分钟内服用,连续服用14天休息7天,每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息,请参见卡培他滨的药品说明书。
患者治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性。
为预防过敏反应,所有病人在接受优替德隆治疗前30~60分钟肌注或口服苯海拉明40
mg,静脉注射地塞米松10 mg和西米替丁300~400 mg或雷尼替丁50 mg,次日给药时视患者实际情况可减半或不使用地塞米松和苯海拉明。
剂量调整
使用本品前,需进行血常规检查,并对周围神经病进行评估。相关指标满足以下条件方可开始用药:周围神经病应<1级,中性粒细胞计数>1.5x 10°L,血小板计数> 100x10°/L。
用药期间需定期监测血常规。优替德隆剂量调整方法见表1,卡培他滨的剂量调整参考其现行说明书。
如果出现3级周围神经病时应暂停用药并给予对症治疗,待周围神经病缓解至0-1级时恢复用药,并下调一个剂量水平,再次出现3级周围神经病时可再下调一个剂量水平,最多可下调2个剂量水平,第三次出现时则终止用药。首次出现周围神经病2级时剂量不变,第2次出现时下调1个剂量,第3次出现时再下调1个剂量:因周围神经病最多可推迟4周以使毒性恢复至1级或完全恢复。
发生4级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症、3级血小板减少症、3级口腔炎/
呕吐/腹泻(已辅助治疗过),应进行减量。当出现2级肝、肾功能损伤,3级其它主要非血液毒性和4级血液性毒性等不良事件,优替德隆治疗最多可推迟2周以使毒性恢复至1级或完全恢复。允许因相关毒性而下调2个剂量,如果患者需要调整超过两个剂量水平,则需终止给药。
针对不良反应推荐的优替德隆剂量调整原则见表2。
联合用药出现不良反应时,医生应根据具体的不良反应情况判断其与相关药物的关联性,如果不良反应与卡培他滨相关,应根据卡培他滨现行说明书进行剂量调整。
特殊人群的使用
儿童患者:尚缺乏优替德隆在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18岁以下患者使用。老年患者:优替德隆在老年患者中的使用经验有限,建议对于65岁以上的患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
肝功能不全患者:目前尚未针对肝功能不全患者进行研究,尚无中、重度肝功能不全患者的用药数据。
肾功能不全患者:目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究,尚无肾功能不全患者的临床用药数据。
使用说明:本品是一种细胞毒类抗癌药物,与其它具有潜在毒性的化合物一样,在处理本品时必须加以注意,宜带手套。如果皮肤接触溶液,应立即用肥皂和水彻底清洗皮肤,一旦接触粘膜,立即用水彻底冲洗。未稀释的注射液不要接触聚氯乙烯塑料器械或设备,且不能进行静脉滴注。稀释的药液应储藏在瓶内或塑料袋,应采用非聚氯乙烯给药设备滴注。
优替德隆注射液需用注射用生理盐水稀释(优替德隆最终浓度 0.2mg/ml至 0.5mg/ml),稀释后在室温下8小时内使用。
禁忌对聚氧乙烯(35)蓖麻油严重过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇目前尚无优替德隆用于妊娠期女性的相关资料。非临床研究提示本品可能具有生殖毒性潜力。建议育龄女性在接受优替德隆治疗期间和治疗结束后至少8周内应采用必要的避孕措施。
如在妊娠期间使用,或患者在用药期间怀孕,应告知患者可能对胎儿产生的危害,包括发育障碍和严重畸形。妊娠期间,本品仅在对母亲的潜在益处大于风险时才可以使用。
哺乳期妇女本品是否经人乳汁分泌尚不确定。由于优替德隆可能致哺乳幼儿出现严重不良反应,建议哺乳期妇女在接受优替德隆治疗时停止授乳。
儿童用药目前尚无优替德隆用于18岁以下患者的安全性和有效性的数据。
老年用药优替德隆用于65岁及以上患者的经验有限。
药物相互作用本品尚未开展药物相互作用临床研究。体外研究提示,优替德隆主要通过氧化反应和酯水解反应代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。
临床试验在一项随机、开放、对照的I期研究中,比较了优替德隆联合卡培他滨与卡培他滨单药用于既往接受过葱环和紫杉类治疗的复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性。入选人群为年龄18-70岁的既往接受过至少一种葱环类或紫杉类(包括辅助治疗或复发转移的治疗)治疗的复发/转移性乳腺癌患者,体力状况评分(ECOG评分)0~2分,具有可测量病灶。符合入组标准的患者以2:1随机至优替德隆30mg/m?(d1-d5)联合卡培他滨2000 mg/m?(d1-d14)组和卡培他滨2500 mg/m?/d(d1-d14)组,两组患者均应按方案治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。每2个治疗周期进行一次疗效评价。主要终点指标为基于独立影像学评价委员会(IRC)
评价的无进展生存期(PFS),次要终点指标包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓
解持续时间(DOR)和临床获益率(CBR)等。
共随机入组405例患者,270例被分配至优替德隆联合卡培他滨组,135例被分配至卡培他滨组。所有受试者均为复发转移/IV期乳腺癌患者,其中106例(26.2%)HER2阳性,162例
(40.0%)HER2 阴性、ER/PR 阳性,80 例(19.8%)三阴性;208例(51.4%)受试者有2个以上转移病灶,共338例(83.5%)受试者发生了内脏转移:106例(26.2%)既往接受了1种化疗方案,152例(37.5%)既往接受了2种化疗方案,147例(36.3%)既往接受了3种及以上化疗方案,几乎所有受试者(99.5%)既往接受过葱环类和紫杉类药物治疗。两个治疗组间的人口学和基线疾病特征分布均衡。
基于IRC对全分析集受试者肿瘤评估的结果,共329例受试者发生疾病进展或死亡,其中优替德隆联合卡培他滨组中214例(79.3%),卡培他滨单药组115例(85.2%)。优替德隆联合卡培他滨组的中位PFS(95%CI)为8.44月(7.89,9.49),卡培他滨组的中位PFS(95%
CI)为4.14月(3.09,5.09),差异具有显著的统计学意义(Log-rank P值<0.001)。联合组较单药组患者的疾病进展或死亡的风险降低了53%,风险比HR(95%CI)为0.47(0.37,
0.59)。研究者评估与IRC评估的结论一致。
至数据截止时开展的中期OS分析显示,共179例受试者死亡,其中优替德隆+卡培他滨联合组113例(41.9%),卡培他滨单药组65例(48.1%)。优替德隆联合卡培他滨组的中位OS(95%CI)为15.05月(13.54,16.95),卡培他滨组的中位OS(95%CI)为12.78月(11.56,
14.32),差异具有显著的统计学意义(Log-rank P值=0.006),死亡风险降低了35%,HR(95%CI)为0.65(0.48,0.89)。
药理毒理药理作用
优替德隆为埃坡霉素B衍生物,可促进微管蛋白聚合并稳定微管结构,诱导细胞凋亡。优替德隆可抑制多种肿瘤细胞系(乳腺癌MCF-7、前列腺癌PC-3、肝癌HepG2、非小细胞肺癌NCI-H460、神经胶质瘤SF-268、早幼粒细胞白血病HL-60、T细胞白血病CCRF-CEM)和多药耐药肿瘤细胞系(乳腺癌NCI/ADR-Res、结肠癌 LS1034、结肠癌HCT-15、早幼粒细胞白血病HL60/MX2、T细胞白血病CEM/C2)的体外增殖。
毒理研究遗传毒性
优替德隆Ames试验、CHL染色体骑变试验和ICR小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
优替德隆未进行生殖毒性试验。在大鼠重复静脉注射优替德隆3个月(2.5,5.0和10.0
mg/kg)毒性试验中,中、高剂量组(以体表面积计,中剂量组约相当于人推荐剂量的0.75倍)
可见宰丸曲细精管萎缩,精子生成减少,部分附翠管内可见生精细胞碎片。在犬重复静脉注射优替德隆3个月(1、2和3mg/kg)毒性试验中,高剂量组(以体表面积计,约相当于人推荐剂量的1.5倍)可见翠丸曲细精管上皮空泡样改变,各级生精细胞减少,附翠管内少精、无精。
致癌性
优替德隆未开展致癌性研究。
储藏避光,密闭,2~8℃保存。