产品介绍用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。
用法用量起始剂量
治疗的起始剂量为 4.6mg/24 小时,每天一次。
维持剂量
至少治疗 4 周后,如果治疗医生认为耐受性良好,剂量应由 4.6mg/24 小时每天一次增加至
9.5mg/24 小时每天一次(每日推荐有效剂量)。若显示持续治疗使患者获益,应维持此剂
量治疗。
剂量调整
9.5mg/24 小时每天一次是推荐的每日有效剂量,若显示持续治疗使患者获益,应维持此剂
量治疗。
应定期重新评估利斯的明的临床获益。当以最佳剂量治疗缺乏疗效时,也应该考虑停药。
中断治疗
如果观察到消化道不良反应和/或存在锥体外系症状加剧(如震颤),则应暂时中断治疗,
直至不良反应好转。如果治疗中断不超过 3 天,则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。否则,应
使用 4.6mg/24 小时每天一次的剂量重新开始治疗。
如重新开始治疗期间不良反应仍持续存在,剂量应暂时减至以前耐受良好的剂量水平。
从胶囊转换为透皮贴剂治疗
使用利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者可转换为利斯的明透皮贴剂治疗。如下所述:
•口服利斯的明/卡巴拉汀<6mg/日治疗的患者,可转换为 4.6mg/24 小时每天一次透皮贴剂。
•口服利斯的明/卡巴拉汀 6-12mg/日治疗的患者,可转换为 9.5mg/24 小时每天一次透皮贴剂。
应指导患者或护理者在末次口服药物的第二天首次给予透皮贴剂治疗。
给药方法
利斯的明透皮贴剂应每日一次贴于上背或下背、上臂或胸部的清洁、干燥、无毛、无破损的
皮肤处,且不会被贴身衣服摩擦掉落。不推荐选择大腿或腹部应用透皮贴剂。因为透皮贴剂
用于这些部位时,可观察到利斯的明的生物利用度下降。
透皮贴剂不应应用于发红、发炎或有伤口的皮肤。建议每日更换用药部位以避免潜在风险。
应避免在 14 天内在同一部位的皮肤再次用药,以最大限度地降低皮肤刺激性的潜在风险。
应对患者与护理者进行重要的给药指导:在应用新贴剂之前,应去除前一天的贴剂(见【药物过量】)。
•应在 24 小时后更换新贴剂。一次只能应用一个贴剂(见【药物过量】)。
•用手掌用力按压贴剂至少 30 秒,直至贴剂边缘粘贴结实。
•如果贴剂脱落,应在当日贴上新的贴剂,并继续在第二日与往常一样在同一时间更换贴剂。
•贴剂在日常环境下均可使用,包括洗浴和炎热天气。
•贴剂不应长期暴露于任何外部热源(如过度日晒.桑拿、日光浴)。
•不应将贴剂切割后使用。
移除透皮贴剂后用肥皂和水清洗双手。使用后接触到眼睛或眼睛变红应立即以大量清水冲洗。
如症状没有好转应咨询医生。
禁忌禁用本品的患者包括:
•已知对利斯的明/卡巴拉汀、其它氨基甲酸衍生物或辅料过敏的患者(见【成份】);
•使用利斯的明透皮贴剂后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应的患者(见【注意
事项】)
孕妇及哺乳期妇女用药育龄期妇女
尚未有利斯的明对育龄期妇女有影响的信息。
妊娠
在孕妇中未进行充分的良好对照研究。在妊娠动物中,利斯的明和/或代谢产物可以穿透胎
盘,但在人类中是否发生尚未知晓。在妊娠大鼠和家兔中进行的口服给药生育研究没有发现
致畸证据。由于动物生育研究并不能完全预测人体反应,怀孕期间只有在明确需要时才使用
本药物。
哺乳期
口服给药后,利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物可分泌到大鼠乳汁中,在大鼠乳汁中利斯的明/
卡巴拉汀加上其代谢物的水平大约是其母鼠血浓度的两倍。尚不清楚利斯的明/卡巴拉汀是
否会分泌到人乳汁中。由于很多药物都分泌到人乳汁且因使用利斯的明贴剂有可能使被哺乳
的婴儿发生严重不良反应,应该综合考虑药物对母亲的重要性以决定是终止哺乳或是终止药
物。
生育
在雌性和雄性大鼠中,无论是父母或父母的后代,其生育或繁殖表现,都没有发现由利斯的
明造成的不良影响。尚未有利斯的明对人类生育有影响的信息。
儿童用药不推荐在儿童和不足 18 岁的青少年中应用利斯的明透皮贴剂。
老年用药利斯的明透皮贴剂临床研究中受试者总数中 88%为 65 岁及以上患者,55%为 75 岁及以上患
者。在这些受试者与较年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性存在明显差异。其他临床
经验报告也没有发现较年长与较年轻患者之间存在疗效差异,但不能排除一些年龄较高的个
体患者敏感性更高。
药物相互作用未对利斯的明透皮贴剂进行专门的药物相互作用研究。
利斯的明/卡巴拉汀主要通过酯酶的水解作用进行代谢,通过主要细胞色素酶 P450 同工酶代
谢很少。因此预计不会与通过这些酶代谢的药物发生药代动力学相互作用。
因预期药物相互作用而不建议联合使用的药物
甲氧氯普胺
鉴于可能出现的锥体外系相加效应,不建议联合使用甲氧氯普胺和利斯的明/卡巴拉汀。
作用于胆碱能系统的药物鉴于利斯的明/卡巴拉汀的药效动力学效应,利斯的明/卡巴拉汀不应与其它拟胆碱药物联合
应用,因为可能有相加效应。利斯的明/卡巴拉汀还可能干扰抗胆碱药物的活性(例如:奥
昔布宁、托特罗定)。
琥珀酰胆碱型肌松剂
作为一种胆碱酯酶抑制剂,在麻醉期间,利斯的明/卡巴拉汀可以增强琥珀酰胆碱型肌松剂
的作用。
需考虑的已观察到的相互作用。
β-阻断剂
已在多种阻断剂(包括阿替洛尔)和利斯的明/卡巴拉汀的联合用药中报告了相加效应导致
的心动过缓(可导致晕厥)。预计心脏选择性 β-阻断剂的风险最大,但在使用其他 β-阻断
剂的患者中也有过此类报告。
与尼古丁的相互作用
群体药代动力学分析显示,在阿尔茨海默病患者(n=75 名吸烟者、549 名非吸烟者)中,
剂量最高为 12mg/天的利斯的明/卡巴拉汀胶囊口服给药后,使用尼古丁可使利斯的明/卡巴
拉汀口服清除率增加 23%。
与常见合用药物的相互作用
在健康受试者中进行的研究表明,未发现利斯的明/卡巴拉汀与地高辛、华法林、安定或氟
西汀发生药代动力学相互作用。利斯的明/卡巴拉汀给药并不影响华法林诱导的凝血酶原时
间增加。地高辛和利斯的明/卡巴拉汀合用后,未发现对心脏传导产生不良影响。
利斯的明/卡巴拉汀与常用处方药物合用时并没有改变利斯的明/卡巴拉汀的药物动力学或
出现有临床意义的不良事件增加,如抑酸药、止吐药、降糖药、中枢性降压药、钙离子拮抗
剂、肌肉收缩药、抗心绞痛药物、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、苯二氮卓类药物和抗组
胺药。
临床试验临床试验信息来自利斯的明透皮贴剂的全球临床研究数据。13.3mg/24 小时规格产品尚未在
中国上市,没有该规格产品的中国人群临床研究数据。
在一项为期 24 周的双盲、安慰剂对照的核心研究及其幵放扩展期,以及一项 48 周的双盲阳
性对照研究中,证明了利斯的明透皮贴剂对阿尔茨海默病患者的疗效。
药理毒理作用机制和药效学(PD)
药物治疗类别:脑选择性胆碱酯酶抑制剂:ATC-编码:N06DA03
痴呆(如阿尔茨海默病)的病理学改变涉及胆碱能神经通路,从基底前脑到大脑皮质和海马。
已知这些通路与注意力、学习、记忆和其他认知过程相关。利斯的明/卡巴拉汀是一种氨基
甲酸酯型的脑选择性乙酰和丁酰-胆碱酯酶抑制剂。认为其作用机制是减缓经功能完整的胆
碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解,从而有助于胆碱能神经递质传递。来自动物研究的数据
表明,利斯的明/卡巴拉汀可选择性的增加大脑皮质和海马中乙酰胆碱的表达。因此.本品可
能对胆碱能介导的认知缺陷有改善作用;而阿尔茨海默病与胆碱能介导的认知缺陷有关。除
此之外,已有证据表明,抑制胆碱酯酶可减缓淀粉样 β-前体蛋白(APP)片段的形成,因此
也减缓了淀粉样斑块的形成。而淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理学特征之一。
利斯的明/卡巴拉汀通过形成能使靶目标酶暂时失活的共价复合体而与该酶进行相互作用。
在健康青年男性中,口服 3.0mg 利斯的明/卡巴拉汀可在服药后第一个 1.5 小时内降低脑脊
液(CSF)中乙酰胆碱酯酶(AchE)活性近 40%。在最大抑制作用后大约 9 小时,该酶的活性恢
复至基线水平。在健康年轻受试者中,脑脊液中丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性可被暂时抑制,
在 3.6 小时后与基线值没有差异。在阿尔茨海默病患者脑脊液中。利斯的明/卡巴拉汀对 CSF
中乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性。最大剂量可达 6mg2 次/日,为试验中的最大剂
量。利斯的明/卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者脑脊液中丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用与其对乙酰
胆碱酯酶的抑制作用相似:在 6mg2 次/日给药后,其活性较基线水平改变超过 60%。该项
研究的最长时间为 12 个月,利斯的明/卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活
性的抑制作用一直得到维持。已经发现,利斯的明/卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁
酰胆碱酯酶的抑制程度与阿尔茨海默病患者认知能力的变化具有统计学意义的相关性。但是,
只有脑脊液中丁酰胆碱酯酶抑制与速度、注意力和记忆相关子测验具有明显和持续相关性。
非临床安全性数据
急性毒性
小鼠的估计口服半数致死虽(LD50)为 5.6mg 原药/kg(雄性)和 13.8mg 原药/kg(雌性)。大
鼠的估计口服半数致死量(LD50)为 8.1mg 原药/kg(雄性)和 13.8mg 原药/kg(雌性)。
重复给药毒性
在小鼠、大鼠、家兔、狗和小型猪中进行的口服和局部重复给药毒性研究表明,只有药理学
作用增加相关影响。未发现靶器官毒性。动物研究中口服和局部给药剂量由于所用动物模型
对药物敏感而受到限制。
致突变性
在体外试验中,未发现利斯的明/卡巴拉汀会导致基因突变和主要 DNA 损伤。在体外检测染
色体损伤时发现,在非常高的浓度下,染色体畸变的细胞数量会少量增加。但是,由于在更
为相关的体内微核试验(评估染色体损伤)中未发现致染色体断裂的证据。因此体外检查结
果更可能是假阳性观察结果。主要的代谢物 NAP226-90 没有表现出潜在的遗传毒性。
致癌性
在小鼠口服和局部用药研究以及大鼠口服研究中,最大耐受剂童无致癌性。利斯的明/卡巴
拉汀及其代谢物的暴露量大致相当于人类利斯的明/卡巴拉汀胶襄和贴剂最大剂量的暴露量。
生殖毒性
经口给予妊娠大鼠和家兔利斯的明/卡巴拉汀的研究未发现利斯的明/卡巴拉汀具有潜在致
畸性。没有证据表明利斯的明/卡巴拉汀对大鼠的生育、生殖或胎儿宫内或产后生长发育有
不良影响(见【孕妇及哺乳期妇女用药】潜在的育龄期、妊娠、哺乳和生育)。未专门进行
妊娠动物经皮给药研究。
局部耐受性
利斯的明透皮贴剂无光毒性,被认为是非感光剂。在一些其他皮肤毒性研究中,仅观察到对
实验室动物(包括对照组)的皮肤有轻度的刺激作用。这提示利斯的明透皮贴剂可能会导致
患者轻度的红斑。利斯的明对家兔的研究中被识别出存在潜在的轻度眼部刺激。
储藏25℃以下保存:
将本品置于原包装袋中,直到使用时取出:
避免儿童误取。