产品介绍用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑)。
用法用量采用臀部深层肌肉注射的方法每两周注射一次瑞欣妥。应当在左右两侧半臀交替注射。不得静脉给药。在首次注射本品之后的3周内,应当继续服用原有的口服抗精神病药。
禁忌已知对利培酮、帕利哌酮或本品中辅料过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期妇女用药 利培酮用于妊娠期妇女的安全性尚未明确。尽管在动物实验中,没有显示利培酮具有直接的生殖毒性,但是可见一些间接的催乳素和中枢神经系统介导的效应。 一项基于美国 Claims 数据库的回顾性观察队列研究,对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。对数据库中现有的混杂变量进行调整后,相比未暴露于抗精神病药物组,利培酮组的先天性畸形风险升高(相对风险 = 1.26,95 % CI:1.02 - 1.56)。尚未发现可以解释此发现的生物学机制,也未在非临床研究中观察到致畸作用。基于此项观察研究的结果,尚无法确立子宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。在妊娠末三个月内,暴露于抗精神病药物(包括利培酮)的胎儿,出生后有出现锥体外系症状和/或戒断症状的风险,严重程度可能不同。这些症状包括:激越、肌张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。只有在临床收益大于风险的情况下,才可将本品用于妊娠期妇女。 哺乳期妇女用药 动物试验表明,利培酮和 9-羟基利培酮会经动物乳汁排出。同时,人体试验也已证明利培酮和 9-羟基利培酮会经母乳排出,因此,服用本品的妇女不应哺乳。
儿童用药本品尚未在低于 18 岁的儿童中开展过研究。
老年用药在一项开放性试验中,57 例稳定期精神分裂症或分裂情感性障碍老年患者(≥65 岁)使用注射用利培酮微球长达 12 个月,每 2 周给药 1 次。总之,未在健康老年患者和非老年患者中观察到注射用利培酮微球耐受性的差异。因此,健康老年患者和非老年患者的推荐剂量是相同的。因老年患者比非老年患者更易于出现直立性低血压,应给予非药理学干预的指导,以减少直立性低血压的发生(如:清晨先在床边坐几分钟后,再试着缓慢站起)。此外,对需关注直立性低血压的 老年患者,应监测其直立体位相关的重要体征(见【用法用量】和【注意事项】)。
药物相互作用尚未系统研究本品与其他药物的相互作用。以下药物相互作用资料来源于对口服利培酮的研究。药效学相互作用作用于中枢神经系统的药物和酒精鉴于利培酮对中枢神经系统的主要影响,本品与其他中枢神经系统药物或酒精合用时应谨慎。 左旋多巴和多巴胺激动剂利培酮可能对左旋多巴和其他多巴胺激动剂有拮抗作用。精神兴奋剂 精神兴奋剂(例如哌甲酯)与利培酮联用时,如其中任一或两种治疗改变,可能导致出现锥体外系症状(参见【警示语】和【注意事项】)。 引起低血压的药物 在上市后合并使用利培酮和降压药时,观察到有临床意义的低血压。延长 QT 间期的药物同时开具本品和可导致延长 QT 间期的药物时应谨慎。药代动力学相关性相互作用利培酮主要经 CYP2D6 代谢,少部分经 CYP3A4 代谢。利培酮及其活性代 谢物 9-羟基利培酮都是 P-糖蛋白(P-gp)的底物。改变 CYP2D6 活性的底物或强烈抑制/诱导 CYP3A4 和/或 P-gp 活性的底物,可影响利培酮抗精神病活性成份的药代动力学。 强效 CYP2D6 抑制剂 注射用利培酮微球与强效 CYP2D6 抑制剂合并用药可能使利培酮单品的血浆浓度升高,但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。更高剂量的强效 CYP2D6 抑制剂可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度(例如,帕罗西汀,下同)。当开始或中止合并使用帕罗西汀或其他强效 CYP2D6 抑制剂,尤其是剂量较高时,医生应重新评估本品剂量。CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂注射用利培酮微球与强效 CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂合并用药可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用伊曲康唑或其他强效 CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂时,医生应重新评估本品的剂量。CYP3A4 和/或 P-gp 诱导剂注射用利培酮微球与强效 CYP3A4 和/或 P-gp 诱导剂合并用药可降低利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用卡马西平或其他强效CYP3A4 和/或 P-gp 诱导剂时,医生应重新评估本品的剂量。与蛋白高度结合的药物当注射用利培酮微球与蛋白结合度高的药物合并用药时,二者均未发生临床相关性血浆蛋白置换。当使用合并药物时,应阅读相应说明书,以获取代谢途径和可能需要调整剂量的信息。实例可能引起潜在相互作用或与利培酮没有相互作用的药物列举如下: 抗菌药: • 红霉素,一种中度 CYP3A4 抑制剂,利培酮单品和利培酮抗精神病活成份的药代动力学未发生改变。 • 利福平,一种强效 CYP3A4 诱导剂和 P-gp 诱导剂,降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 抗胆碱酯酶药: • 多奈哌齐和加兰他敏,均是 CYP2D6 和 CYP3A4 底物,对利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学无临床相关影响。 抗癫痫药: • 卡马西平,一种强效 CYP3A4 诱导剂和 P-gp 诱导剂,降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆水平。 • 托吡酯轻微降低了利培酮单品的生物利用度,但未降低利培酮抗精神病活性成份的生物利用度。因此,这一相互作用不可能具有临床意义。 • 利培酮对丙戊酸或托吡酯的药代动力学无临床相关影响。 抗真菌药: • 伊曲康唑,一种强效 CYP3A4 和 P-gp 抑制剂,当利培酮剂量为 2~8mg/日时,200mg/日剂量的伊曲康唑使利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度升高了约 70 %。 • 酮康唑,一种强效 CYP3A4 和 P-gp 抑制剂,200mg/日剂量的酮康唑升高了利培酮单品的血浆浓度并降低了 9-羟基利培酮的血浆浓度。 抗精神病药: • 吩噻嗪类,可升高利培酮单品的血浆浓度,但不会升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 • 阿立哌唑,一种 CYP2D6 和 CYP3A4 底物:利培酮片剂或注射剂不影响阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑的总体药代动力学。 抗病毒药: • 蛋白酶抑制剂:没有正式的研究数据;然而,因为利托那韦是强效 CYP3A4抑制剂和弱效 CYP2D6 抑制剂,利托那韦和利托那韦增效性蛋白酶抑制剂可能使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。 β-阻滞剂: • 一些β-阻滞剂可能升高利培酮单品血浆浓度,但不升高利培酮抗精神病活性成份血浆浓度。 钙通道阻滞剂: • 维拉帕米,一种中度 CYP3A4 抑制剂和 P-gp 抑制剂,升高了利培酮单品及利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 洋地黄糖苷类: • 利培酮对地高辛的药代动力学无临床相关影响。 利尿剂: • 呋喃苯胺酸:关于合并使用呋喃苯胺酸和口服利培酮的老年痴呆患者死亡率升高,参见【注意事项】。 胃肠药物: • H2-受体拮抗剂:西咪替丁和雷尼替丁,均是 CYP2D6 和 CYP3A4 的弱效抑制剂,增加了利培酮单品的生物利用度,但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度仅轻微增加。 锂: • 利培酮对锂的药代动力学无临床相关影响。 SSRI 和三环抗抑郁药: • 氟西汀,一种强效 CYP2D6 抑制剂,升高了利培酮单品的血浆浓度,但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 • 帕罗西汀,一种强效 CYP2D6 抑制剂,升高了利培酮单品的血浆浓度,然而当剂量高达 20mg/日时,较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。但是,更高剂量的帕罗西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。 • 三环抗抑郁药可能升高利培酮单品血浆浓度,但不升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿米替林不影响利培酮或抗精神病活性成份的药代动力学。 • 舍曲林(一种弱效 CYP2D6 抑制剂)和氟伏沙明(一种弱效 CYP3A4 抑制剂)剂量高达 100mg/日时,未导致利培酮抗精神病活性成份的浓度发生有临床意义的变化。但是,当舍曲林或氟伏沙明剂量高于 100mg/日时,可使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。
药理毒理药理作用 利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不清楚。其治疗作用可能是对 D2 受体及 5HT2 受体拮抗的联合作用所介导。利培酮的临床疗效来自于利培酮和其主要代谢产物 9-羟基利培酮的联合浓度。对 D2 及 5HT2 以外的其他受体的拮抗作用 可能与利培酮的一些其他作用有关。 利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂,对 5HT2 受体、D2 受体、1 及2 受体和 H1 受体亲和力高。对其他受体亦有拮抗作用,但较弱。对 5HT1C、5HT1D 和5HT1A有低到中度的亲和力,对 D1 及氟哌丁苯敏感的 σ 受体有弱的亲和力,对 M 受体或1 及2 受体无亲和力。 毒理研究 遗传毒性 利培酮 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验(经口给药)、果蝇伴性隐性致死试验、体外人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验结果均为阴性。注射用利培酮微球(恒德®)Ames 试验结果为阴性。 生殖毒性 在大鼠生殖毒性试验中,经口给予利培酮 0.16~5mg/kg[以 mg/m2 计,为人口服最大推荐剂量(MRHD)10mg/天的 0.16~4.8 倍]影响交配行为,但不影响生育力。该影响仅发生于雌性大鼠,因为在雄性大鼠生育力试验中未观察到对交配行 为的影响。在一项 Beagle 犬的亚慢性毒性试验中,经口给予利培酮剂量为0.31~5mg/kg(以 mg/m2 计,为口服 MRHD 的 1.0~16.0 倍)时,精子活力及浓度下降,相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低;停药后,血清睾酮水平及精子 参数可部分恢复,但仍处于低水平。大鼠或犬均未确定无影响剂量。妊娠小鼠在器官发生期经口给予利培酮 10mg/kg/天(以 mg/m2 计,为 MRHD的 4.8 倍)导致腭裂,在 6.4 倍 MRHD 剂量时发生母体毒性。大鼠和兔经口给予利培酮剂量分别为 0.63~10mg/kg、0.31~5mg/kg(以 mg/m2 计,最高剂量为MRHD 的 9.6 倍),未观察到致畸作用。大鼠于整个妊娠期间经口给予利培酮1mg/kg/天(以 mg/m2 计,为 MRHD 的 0.96 倍),子代学习能力受损,大鼠于妊娠期间经口给予利培酮 1、2mg/kg/天(以 mg/m2 计,为 MRHD 的 0.96、1.9倍)胎仔脑部神经细胞死亡增加;子代出生后发育和生长也延迟。妊娠大鼠于妊娠期间经口给予利培酮 0.16~5mg/kg(以 mg/m2 计,分别为口服 MRHD 的 0.16~4.8 倍)时大鼠哺乳期前 4 天幼仔死亡增加。尚不明确这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用,还是对母体的影响所致。未确定大鼠幼仔死亡增加的无影响剂量。在剂量为 2.5mg/kg(以 mg/m2 计,为口服 MRHD 的 2.4倍)时大鼠幼仔死产率增加。 在一项大鼠交叉抚养试验中,活幼仔数减少、死产数增加、给药母鼠的幼仔出生体重降低。此外,无论幼仔是否交叉抚养,给药母鼠的幼仔出生第一天死亡数量增加。利培酮似乎也对母体行为有损害,由对照动物生产而由给药母鼠抚养 幼仔的体重增量和生存率降低(哺乳第 1~4 天)。这些影响均在 5mg/kg(以 mg/m2计,为口服 MRHD 的 4.8 倍;这是该试验测试的唯一剂量)剂量时观察到。 致癌性 经口给药:小鼠、大鼠掺食法给予利培酮 0.63、2.5、10mg/kg(以 mg/m2计,小鼠剂量为口服 MRHD 10mg/天的 0.32、1.2、4.8 倍,大鼠剂量为口服 MRHD的 0.64、2.4、9.6 倍),给药周期分别为 18 个月和 25 个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。雌性小鼠垂体腺瘤、雄性大鼠胰腺内分泌腺瘤、雌性小鼠和雌雄性大鼠乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。 肌肉注射给药:大鼠肌肉注射给予注射用利培酮微球(恒德®)5、40mg/kg[按mg/m2 计,分别相当于肌注 MRHD(50mg)的 1 倍、8 倍,其血浆暴露量(AUC)分别相当于 MRHD 时预期 AUC 的 0.3 倍、2 倍],每 2 周给药 1 次,连续 24 个月,高剂量组可见垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤、肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发生率显著升高,两个剂量组雌性动物的乳腺腺癌发生率明显升高,高剂量组雄性动物的肾小管肿瘤(腺瘤与腺癌)发生率明显升高。抗精神病药物/D2 受体拮抗剂可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在经口给予利培酮致癌性试验中未测定血清催乳素水平,但在亚慢性毒性试验中,经口给予致癌性试验中相同剂量的利培酮,可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高 5~6倍。大鼠肌肉注射注射用利培酮微球(恒德®)24 个月致癌性试验中,给药结束时雄性和雌性大鼠的血清催乳素水平呈剂量依赖性升高,最高分别达 6 倍和 1.5 倍。其他抗精神病药物长期给药时,在啮齿类动物中发现垂体、内分泌胰腺、乳腺肿瘤发生率增加,并认为是由催乳素介导。在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不明确。 其他毒性 幼龄犬从 10 周龄至 50 周龄(相当于人类从儿童至青春期)经口给予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天,观察到骨长度和密度降低,无影响剂量为 0.31mg/kg/天。此外,所有剂量组的雄性和雌性动物性成熟均延迟。在停药 12 周的恢复期后, 对雌性动物的上述影响未显示或基本未显示出可逆性。幼龄大鼠毒性试验中,于 12~50 日龄经口给予利培酮,观察到可逆性的学习和记忆能力损害(仅在雌性中可逆),无影响剂量为 0.63mg/kg/天;在最高剂量1.25 mg/kg /天时未见对其他神经行为学或生殖发育的持续性影响。
储藏2-8℃密闭保存。