产品介绍用于治疗既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者
用法用量本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用
在使用本品治疗前,首先需要明确 EGFR T790M突变状态。应采用经批准的
检测方法确定存在 EGFRT790M突变详见【注意事项】)
剂量及给药方法
本品推荐剂量为80mg,每天一次口服使用,直至出现疾病进展或不可耐受的
毒性
本品应空腹服用。每天在大致相同的时间服用本品,整片和水吞服,不要压碎
或嚼,如果患者漏服本品一次,且距离下次服药时间超过12小时,应补服本品。
剂量调整
使用本品过程中如出现不良事件,可根据具体情况暂时中断给药、降低剂量
或者停止本品治疗,如果需要戒量,则剂量可减至40mg,每天一次
禁忌本品禁用于对活性成份或任何一种辅料过敏者
孕妇及哺乳期妇女用药避孕
育龄期男/女性服用本品期间应避免生育。在完成本品治疗后至少 6 个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品,不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
妊娠
尚无妊娠女性使用本品的数据,对胎儿可能的安全性风险未知动物研
究提示本品具有生殖毒性。根据作用机制及临床前数据,妊娠女性使用本
品时可能对胎儿造成危害,不建议使用。
*哺乳 *
尚未研究本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。动物研究显示,伏美替尼及其代谢产物在母鼠体内可以进入乳汁并通过乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少 3 个月内停止哺乳。
儿童用药尚未确立本品在18周岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。
老年用药本品临床实验中,80mg剂量水平的268例患者中,88例(32.8%)≥65岁。没有观察到年龄的药效差异。以上患者的不良反应发生率为79.5%(所有年龄患者的发生率为76.9%),其中3级以上不良反应的发生率为18.2%(所有年龄患者的发生率为11.6%);导致暂停用药不良反应发生率为14.8%(所有年龄患者的发生率9.7%),导致减量不良反应发生率为2.3%(所有年龄患者的发生率为2.2%)。目前的临床试验数据表明,老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异,在医生指导下使用时无需进行剂量调整。
药物相互作用cYP3A强抑制剂
与单独给药相比,本品与CYP3A强抑制剂合用,可导致伏美替尼暴露量升高,AST5902暴露量减少(见【药代动力学】)。本品应避免与CYP3A强抑制剂合用。CYP3A强诱导剂
与单独给药相比,本品与CYP3A强诱导剂合用,可导致伏美替尼暴露量降低,AST5902的Cmax增加(见【药代动力学】)。本品应避免与CYP3A强诱导剂合用。
体外研究提示,伏美替尼主要通过CYP3A4酶代谢。本品联用其他CYP3A4抑制剂或诱导剂时应当谨慎。
体外研究提示,伏美替尼是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。伏美替尼对P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的活性具有一定抑制作用。合并服用本品可能会发生因为抑制肠道的P-gp和BCRP而导致P-gp和BCRP底物暴露量的增加。
除CYP3A4外,未对受孕烷X受体(PXR)调控的其他酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后,不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
药理毒理药理作用
伏美替尼是表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂,对EGFR耐药或激活突变(T790M、L858R和Del19)具有不可逆抑制作用,ICso约为1nM左右。伏美替尼对上述突变EGFR抑制的ICso较野生型EGFR低,对于携带上述相关突变的肿瘤细胞抑制作用强于野生型肿瘤细胞。伏美替尼在体内的主要活性代谢产物为AST5902,暴露量达原型药物暴露量的50%~100%,其活性和选择性与原型药物基本一致。
毒理研究
遗传毒性:
伏美替尼及其代谢产物AST5902的Ames试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。伏美替尼中国仓鼠肺成纤维(CHL)细胞染色体畸变试验结果为可疑阳性,AST5902CHL细胞染色体畸变试验结果为阴性。
生殖毒性:
大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雌雄大鼠经口给予甲磺酸伏美替尼5、15和30mg/kg。给药剂量为30mg/kg[以药物暴露量(AUC)计,约为人推荐剂量80mg/天的2.89倍;以体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的3.67倍)时,雌鼠可见平均妊娠黄体数减少,雄鼠生育力未见不良影响。给药剂量≥15mg/kg(以AUC计,约为人推荐剂量80mg/天的1.54倍;以体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的1.83倍)时,可见活胎减少。给药剂量为5mgkg(以AUC计,约为人推荐剂量80mgl天的0.48倍;以体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的0.61倍)时,早期胚胎发育未见不良影响。
大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予甲磺酸伏美替尼5、15、45mg/kg。给药剂量为45mgkg(以体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的5.5倍)时,可见母体毒性,体重增长缓慢,耗食量下降,净体重下降;可见活胎数减少,早期吸收胎增加,着床后丢失增加,有吸收胎或全吸收的窝数增加;可见胎盘和胎仔重量减轻,胎仔顶臀长变短。给药剂量≤15mg/kg(以体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的1.83倍)时,未见母体毒性,胚胎-胎仔发育未见不良影响。
围产期发育毒性试验中,大鼠在妊娠第6天至分娩第21天经口给予甲磺酸伏美替尼3、7.5和15mg/kg。给药剂量≥7.5mg/kg(按体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的0.9倍)时,FO代雌鼠可见死亡、分娩异常(难产、死产)、哺乳异常(不带仔)以及妊娠期和哺乳期体重增长和食量减少;F1代动物可见离乳前的体重、离乳后至交配前的体重增长和食量减少,完成性别分化当天的体重减少,F1代仔鼠的出生成活率降低,可见部分身体/反射发育指标的达标日龄轻微延长。给药剂量为3mg/kg(按体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的0.36倍)时,FO代雌鼠的分娩和哺乳,F1代的生长发育均未见不良影响。给药剂量为15mgkg(按体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的1.83倍)时,F1代的神经行为发育和生殖能力未见不良影响。给药剂量≥3mg/kg(按体表面积计,约为人推荐剂量80mg/天的0.36倍)时,F1代的外观畸形率、性别比均未见统计学意义改变;F2代出生存活率、出生当天体重、性别比均未见统计学意义改变,F2代出生当天均未见外观畸形。母鼠乳汁中可检到一定水平伏美替尼及其代谢产物AST5902。
致癌性:
尚未进行伏美替尼的致癌性研究。
储藏避光、密封,25℃以下保存