产品介绍适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应,也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。近年来有报道试用于治疗银屑病、难治性狼疮肾炎等。
用法用量成人口服常用量:开始剂量按体重每日12-15mg/kg,1~2周后逐渐减量,一般每周减少开始用药量的5%,维持量约为每日5~10mg/kg。对作移植术的患者,在移植前4~12小时给药。
禁忌对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。 禁用于3岁以下儿童和18岁以下类风湿性关节炎的病人。 环孢素不能与他克莫司同时服用。 类风湿性关节炎患者 肾功能异常,患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿性关节炎患者禁用本品。 银屑病患者 接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用PUVA或UVB疗法、甲氨蝶呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常,患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。 警示 (参见黑框警告) 全部患者 环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。本品治疗有可能导致肾功能不全,包括肾脏结构性损害,因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。 接受本品治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退,因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当,剂量没有得到适当的调整,环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害,以及持续的肾功能不全。 本品治疗过程中可能会出现血清肌酐和尿素氮(BUN)升高,提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退,除了进行严密监测之外,还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药,血清肌酐很可能会进一步升高。 由于乳化型环孢素软胶囊与非乳化型环孢素软胶囊不具备生物等效性,按剂量1:1(mg/kg/日)将乳化型环孢素软胶囊换成环孢素软胶囊可能会出现环孢素血液浓度下降。在乳化型环孢素软胶囊换非乳化型环孢素软胶囊的过程中应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。 肾脏、肝脏、心脏移植 肾毒性 环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和BUN浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异,在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。 根据以往环孢素口服液的用药经验,肾移植病例中环孢素相关肾毒性的发生率为25%,心脏移植病例中为38%,肝移植病例中为37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后2~3个月,这时术前升高的BUN和肌酐不再回落,水平分别维持在35~45mg/dl和2.0~2.5mg/dl。通过下调环孢素剂量,这些指标会进一步下降。 移植术后早期能见到更为明显的肾毒性反应,通常表现为BUN和肌酐的快速升高。由于这些事件与肾脏排异反应的表现类似,因此必须认真鉴别。此类肾毒性通常会在环孢素剂量下调后消失。 虽然目前还未可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准,但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是,多达20%的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。 表3肾毒性与排异反应列表 肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环孢素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌酐升高的移植受者在停止环孢素治疗后有5%~15%不会出现肌酐水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变:肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性,但是对于诊断环孢素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。 在环孢素相关肾病发病机理的研究方面,有作者称间质纤维化与环孢素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后6个月内的情况,因为这一期间剂量接近最高,肾脏受者体内的器官对于环孢素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长,以及急性毒性反应、急性和慢性排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道,小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。 一旦出现肾功能减退,除了进行严密监测之外,还需要频繁调整剂量。 当出现重度和持续排异反应,类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时,可以考虑换用其他免疫抑制治疗,而不是过度增加剂量。 血管栓塞性微血管病 有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合征,该综合征可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异,但是通过铟111标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合征的发病机理不清,也没有确切的处理方法。停用环孢素或下调剂量再加1)链激酶和肝素2)血浆置换之后,病情虽可缓解,但这离不开铟111标记血小板扫描对该病的早期发现(参见不良反应)。 高钾血症 偶有个别患者出现过严重的高血钾(有时合并高氯性代谢性酸中毒)和高尿酸血症。 肝毒性 环孢素治疗的患者报告了肝毒性和肝损伤(包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝功能衰竭)病例。大多数报告包括有明显的合并疾病、潜在疾病和其他混淆因素,包括感染并发症及同时使用可能有肝毒性药物。在一些病例,主要是器官移植患者中,报告了致死性结局(见不良反应,上市后经验,肾脏、肝脏和心脏移植)。 临床试验中,环孢素治疗患者报告了肝毒性,通常表现为肝酶和胆红素升高:环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为4%,心脏移植病例中为7%,肝移植病例中为4%。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第1个月,表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。 恶性肿瘤 和使用其他免疫抑制剂的患者一样,接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤,特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关,和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害,因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案。有些恶性肿瘤会导致患者死亡。接受环孢素治疗的移植患者更容易发生致死性严重感染。 严重感染 接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险升高,包括机会性感染。这些感染可导致严重的,有时是致命的结局(见黑框警告和不良反应)。 多瘤病毒感染 接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生机会性感染的风险升高,包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重,有时甚至致命的结局。这些包括JC病毒相关进行性多灶性白质脑病(PML)和多瘤病毒相关肾病(PVAN)病例,特别是BK病毒感染引起的,这种病例曾在接受环孢素治疗的患者中观察到。 PVAN伴有严重的结局,包括肾功能恶化和移植肾失功(见不良反应/上市后经验,肾脏、肝脏和心脏移植)。患者监测可有助于检测出有PVAN风险的患者。 环孢素治疗的患者报告了PML病例。PML有时是致命的,常伴发偏瘫、淡漠、意识错乱、认知障碍和共济失调。PML的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫功能抑制的患者,医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时应考虑PML,临床需要时应考虑请神经科医生会诊。 发生PML或PVAN的移植患者应考虑降低总体免疫抑制强度。 但是,降低免疫抑制强度可能会引起移植物的风险。 神经毒性 曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间特别是与大剂量甲基强的松龙联合时发生惊厥的报告。 上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥、视觉障碍(可致盲)、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素,如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等,但是并非每一例病例报告都找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转,有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料来看,肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿,视力可能会受到影响,该症在移植患者中的发生率高于其他适应症。 环孢素与有肾毒性的药物合用时应谨慎(参见注意事项)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期 动物试验证明对大鼠和家兔有生殖毒性(见【药理毒理】)。 有适量的数据是关于在怀孕的患者中使用乳化型环孢素软胶囊。正在使用免疫抑制剂治疗的怀孕移植受者早产的风险增加。正在使用免疫抑制剂(包括环孢素和含环孢素的联合治疗方案)治疗的孕妇移植患者早产(<37周)的风险增加。 目前可获得的有限的从胎儿至大约7岁儿童暴露于环孢素的临床观察数据来看,这些儿童的肾功能和血压正常。 由于没有足够的孕妇的数据,因此,怀孕期间不应使用本品,除非能证明对母体的利益大于对胎儿潜在的风险。孕妇亦应考虑本品乙醇含量的影响。 哺乳期 环孢素可排入母乳。对本品乙醇含量的影响亦应给予考虑。因此正在接受本品治疗的哺乳期妇女不应授乳。本品可能造成哺乳新生儿/婴儿严重药物不良反应,应根据药物对于母亲的重要性决定停止哺乳或停止用药。 生育力 本品对人类生育力影响的数据有限。对雄性和雌性大鼠的研究表明本品对生育力没有影响。
儿童用药儿童患者使用环孢素治疗的经验仍然有限。但1岁以上儿童按标准剂量给予非乳化型环孢素后未出现特殊问题。在几项试验中,患儿按体重所需要的和能耐受的非乳化型环孢素软胶囊剂量要高于成人。 除肾病综合征外,不建议患有其他非移植适应症的儿童患者使用本品。
老年用药老年患者使用环孢素治疗的经验有限,但按推荐的剂量用药后尚未报告有特殊的问题。 在使用环孢素治疗类风湿性关节炎的临床试验中,17.5%的患者≥65岁。这些患者在治疗期间更易出现收缩期高血压,且其血清肌酐水平在治疗后3~4个月更易发生比基线值升高≥50%。 在用本品治疗移植和银屑病患者的临床试验中没有包括足够数量的年龄≥65岁,旨在确定与年轻受试者反应差别的受试者。其它报道的临床经验亦未显示老年患者与年轻患者之间存在反应差别。通常,对老年患者的剂量选择应谨慎,通常一般应从给药剂量范围的低端开始给药,因为老年患者更容易出现肝、肾或心功能下降及伴随疾病或其它药物治疗的情况。
药物相互作用食物相互作用 已报道,与葡萄柚汁同时服用可增加环孢素的生物利用度。 药物相互作用 A.药物和其他物质对环孢素药代动力学和/或安全性的影响 下文所列举药物与环孢素之间的相互作用已经非常明确。此外,合并使用非甾体类抗炎药物,特别是脱水时可能促进肾功能不全的发生。 可能造成肾功能不全的药物 以CYP3A4为代表的CYP3A同工酶广泛参与环孢素代谢,环孢素还是多药外排泵P-糖蛋白的底物。已知多种药物能通过抑制或诱导CYP3A4和(或)P-糖蛋白转运体提高或降低血浆或全血中的环孢素浓度。奥利司他等药物能抑制环孢素的吸收,应当避免合用。当和这些药物合用时,应当监测环孢素的血药浓度,并进行适当调整乳化型环孢素软胶囊剂量(参见血药浓度监测)。 1.提高环孢素浓度的药物 HIV蛋白酶抑制剂 HIV蛋白酶抑制药(如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)已知能抑制细胞色素P-450 3A,因此可能会使环孢素浓度增加,不过严格的药物相互作用研究尚未开展。在合用这些药物时应当谨慎。 葡萄柚汁 葡萄柚和葡萄柚汁会影响代谢,提高环孢素血药浓度,须忌食。 2.降低环孢素浓度的药物/膳食补充剂 贯叶连翘提取物 有报道称环孢素和草本类膳食补充剂贯叶连翘提取物之间能发生严重的药物相互作用。该相互作用可使环孢素血药浓度显著下降至亚治疗水平,并导致移植器官排异和移植物失功。 利福布汀 已知利福布汀对其他经细胞色素P-450系统代谢的药物有代谢促进作用。利福布汀和环孢素之间的药物相互作用尚缺乏研究。在合用这两种药物时应当谨慎。 B.环孢素对其他药物或物质的药代动力学和/或安全性的影响 环孢素是一种CYP3A4和多种药物转运体P-糖蛋白的抑制剂。如同时使用的药物是CYP3A4或者P-糖蛋白或者两者作用底物时,及血药浓度可能增加。 环孢素可能会使地高辛、秋水仙素、泼尼松龙、HMG-CoA还原酶抑制物(他汀类药物)和阿利吉伦、瑞格列奈、NSAIDs、西罗莫司、依托泊苷及其他药物的清除率下降。更多信息和具体建议可查阅其他药物的说明书。医生在仔细评估效益和风险后才能决定是否联合给予环孢素和其他药物或物质。 地高辛 数例服用地高辛的患者在环孢素用药后数日内即出现了重度洋地黄中毒。如果地高辛与环孢素同时给药,应监测地高辛的血清浓度。 秋水仙碱 还有报告称,环孢素可增强秋水仙碱的毒性作用,如肌病和神经病变等,患者有肾功能不全时毒性更为明显。合并给予环孢素和秋水仙碱会造成秋水仙碱血浆浓度显著升高。如果秋水仙碱与环孢素合用,建议降低秋水仙碱的剂量。 HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类) 从文献和上市后搜集的肌肉毒性病例来看,肌肉毒性包括肌痛、肌无力、肌炎、横纹肌溶解,与环孢素合并使用的药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀,与氟伐他汀合用时引起肌肉毒性的病例较为罕见。当这些他汀类药物与环孢素合用时,应当按照说明书要求下调他汀类药物剂量。出现肌病体征和症状的患者,以及存在某些危险因素可能引起继发于横纹肌溶解的重度肾损害如肾衰竭的患者,应当暂停或中止他汀类药物治疗。 瑞格列奈 环孢素可使瑞格列奈的血浆浓度升高,从而增加低血糖发生风险。12例健康男性受试者间隔12小时2次口服环孢素胶囊100mg,在环孢素首次服药后13小时服用瑞格列奈片剂0.25mg(0.5mg规格半片)1次,结果瑞格列奈的平均Cmax和AUC分别升高1.8倍(范围:0.6~3.7倍)和2.4倍(范围1.2~5.3倍)。环孢素和瑞格列奈合并用药患者应当密切监测血糖水平。 阿利吉伦 阿利吉伦是p-糖蛋白和CYP3A4的底物,环孢素能改变阿利吉伦的药代动力学。在14名合并给予单剂量环孢素(200mg)和低剂量阿利吉伦(75mg)的健康受试者中,与仅使用阿利吉伦相比,阿利吉伦的平均Cmax升高约2.5倍(90% CI:1.96~3.17),平均AUC升高约4.3倍(90% CI:3.52~5.21)。阿利吉伦与环孢素合并给药延长了阿利吉伦的消除半衰期(26小时 vs 43~45小时)以及Tmax(0.5小时 vs 1.5~2.0小时)。环孢素的平均AUC和Cmax与文献报告值相当。合并给予环孢素和阿利吉伦也造成不良事件的数量和/或强度升高,主要是头痛、热潮红、恶心、呕吐和嗜睡。不建议合并给予环孢素和阿利吉伦。 保钾利尿剂 环孢素不得与保甲利尿剂合用,以免出现高钾血症。同样,患者在使用保钾类药物(如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)、含钾药物或富含钾的饮食,须慎用环孢素。当必须合用时,建议对钾浓度进行控制。 与非甾体类抗炎药(NSAID)的药物相互作用 类风湿性关节炎患者在合用环孢素和非甾体类抗炎药物时,应当密切观察临床病情,严密监测血清肌酐浓度。(参见警告) 有报道称,环孢素与萘普生及舒林酸都能发生药效学相互作用,如果合用可导致肾功能减退,这一点已得到了99mTc-二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和(对氨基马尿酸)PAH清除率试验的证实。虽然与双氯芬酸合用不影响环孢素的血药浓度,但是双氯芬酸的血药浓度会翻倍,而且偶可引起可逆性肾功能减退。因此双氯芬酸的剂量应当取治疗范围的下限。 与甲氨喋呤的药物相互作用 初步研究结果显示,类风湿性关节炎患者(N=20)同时使用接受甲氨蝶呤和环孢素治疗,甲氨蝶呤浓度(AUC)上升约30%,其代谢物7-羟基甲氨蝶呤浓度(AUC)下降约80%。这一药物相互作用的临床意义尚不清楚。环孢素浓度无明显变化(N=6)。 西罗莫司 西罗莫司与全剂量环孢素的合并用药研究观察到血清肌酐升高。这一作用在环孢素剂量下调后常可逆转。环孢素和西罗莫司同时给药后,西罗莫司的血药浓度显著升高。为了避免西罗莫司浓度过度升高,建议环孢素给药后间隔4小时再使用西罗莫司。 硝苯地平 硝苯地平与环孢素同时给药,报告常发生牙龈增生。 甲基强的松龙 高剂量甲基强的松龙与环孢素合并给药报告发生惊厥。 其他免疫抑制药物和物质 银屑病患者在接受其他免疫抑制剂或放疗(包括PUVA和UVB)治疗时,不得合并使用环孢素,以免出现过度免疫抑制。 C.环孢素对活疫苗效果的影响 环孢素治疗期间接种疫苗效果可能会下降。应当避免使用活疫苗。
药理毒理[药理] 环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽。 临床药理 本品为T淋巴细胞功能调节药,具有以下药理作用及特点: (1)特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性,但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性,反而促进其增殖。 (2)抑制B淋巴细胞的活性。 (3)能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、干扰素-γ,亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。 (4)在明显抑制宿主细胞免疫的同时,对体液免疫亦有抑制作用。 (5)能抑制体内抗移植物抗体的产生,因而具有抗排斥反应的作用。 (6)不影响吞噬细胞的功能,不产生明显的骨髓抑制作用。 本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植,预防和治疗排斥反应以及GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。 [毒理] 口服给药的标准试验系统(大鼠每日口服给药至17mg/kg和家兔每日口服给药至30mg/kg)表明环孢素没有致突变或致畸作用。环孢素在产生毒性的剂量下(大鼠每日口服给药30mg/kg和家兔每日口服给药100mg/kg)具有胚胎和胎儿毒性,表现为产前和产后死亡率增加,胎儿体重下降并同时伴有相应的骨骼发育迟缓。 在两份发表的研究试验中,暴露于环孢素(每日10mg/kg,皮下给药)的胎兔至35周龄的家兔表现出肾单位数减少、肾脏肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。 怀孕大鼠静脉给予12mg/kg/day环孢素(推荐人静脉给药剂量的2倍)后,其胎鼠的室间隔缺损发生率增加。 这些结果尚未在其它动物中获得证明,其与人的相关性未知。 对雄性和雌性大鼠和小鼠进行了致癌试验。在78周的小鼠试验中,当每日给药剂量为1、4和16mg/kg时,雌性小鼠发生淋巴细胞性淋巴癌的趋势明显增加并具有统计学意义,中间剂量组雄性小鼠肝细胞癌的发生率高于对照组。在24个月的大鼠试验中,当每日给药剂量为0.5、2和8mg/kg时,胰岛细胞腺癌的发生率明显高于低剂量组的对照大鼠。肝细胞癌与胰岛细胞腺癌没有剂量相关性。 雄性和雌性大鼠的研究表明大鼠的生育率没有减少。 在Ames试验、V79–HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死测定和给药小鼠精子DNA修复试验中,尚未发现环孢素有致突变性/遗传毒性。一项使用人体外淋巴细胞分析由环孢素诱导的姐妹染色单体交换(SCE)试验,在该试验系统的高浓度下显示出阳性结果(即诱导SCE)。 恶性肿瘤发生率的增加是一种公认的器官移植接受者免疫抑制并发症。最常见的肿瘤为非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康人群,但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。已报道,降低或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。
储藏遮光,密封,在阴凉处保存。