产品介绍吗替麦考酚酯适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。
用法用量肾脏移植 成人: 对肾移植患者,推荐口服剂量为 1 g,bid(日剂量为 2 g)。虽然在临床试验中用过每次 1.5 g,bid(日剂量 3 g),且是安全和有效的,但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受 2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受 3 g 的患者要好。
肝脏移植 成人肝脏移植患者推荐口服剂量为 0.5-1 g bid(每天剂量 1-2 g)。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对 MPA AUC 无影响,但使 MPA Cmax 下降 40%。所以推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者,如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。肝功能异常的患者: 伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是,其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚(【见药理毒理】和【药代动力学】)。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。老年人: 合适的推荐剂量肾脏移植患者为 1 g bid,肝脏移植患者为 0.5-1 g bid(见【老年患者用药】)。
剂量调整 对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于 25 ml/min/1.73m2)的肾移植患者,在渡过了术后早期后,应避免使用大于每次 1 g,bid 的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者,无需调整剂量(见【药理毒理】、【药代动力学】和【注意事项】)。严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害,严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数 < 1.3 × 103/μl),吗替麦考酚酯应暂停或减量,进行相应的诊断性检查和适当的治疗(见【注意事项】和【不良反应】)。
禁忌本药的过敏反应已被观察到,因此吗替麦考酚酯禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有过敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠分类 D。 对妊娠的大鼠和兔子,在器官形成期使用本药后,对胚胎发育有不利影响(包括致畸)。这些反应发生的剂量比与母体毒性相关的剂量低, 并且低于临床推荐的肾脏移植剂量。在孕妇中未进行充分的对照研究。然而,由于本品己表明在动物中具有致畸作用,孕妇使用可能对 胎儿产生伤害。所以,应当避免孕妇使用吗替麦考酚酯,除非对胎儿潜在益处大于潜在的风险。 育龄妇女在开始治疗前 1 周内,血清或者尿液妊娠试验应当阴性,敏感度至少为 50mIU/ml。建议医师在取得妊娠试验阴性报告之前, 不要开始吗替麦考酚酯治疗。 患者在开始吗替麦考酚酯治疗之前,在治疗期间以及中止治疗后 6 周都必须采取有效的避孕措施,这也包括有不育症病史的患者,己行 子宫切除术的患者无需避孕。除非采取节制的方法,否则患者必须同时采取两种可靠的避孕方法(见【药物相互作用】)。如果在治疗过程 中怀孕,医生和患者应讨论是否要继续怀孕。 哺乳对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于很多药物可分泌到乳汁中,并且此药对哺乳的新 生儿可产生潜在的严重不良反应,因此应根据此药对乳母的重要性,决定中止哺乳或停药
儿童用药根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据,推荐剂量是本品口服600mg/m2bid(最大至1gbid)。 在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
老年用药吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的 65 岁或以上的老年人,不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有 确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说,老年人的剂量选择要慎重,因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和更多合并应用 其他药物。与年轻人相比,老年人的不良反应可能更多见。
药物相互作用阿昔洛韦:同时服用本品和阿昔洛韦,酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时,MPAG血浆浓度升高,阿昔洛韦浓度也升高,所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在,使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。 抗酸药和质子泵抑制剂(PPI):同时服用本品和抗酸药(如氢氧化镁和氢氧化铝)或质子泵抑制剂(包括兰索拉唑和泮托拉唑)时,可以观察到MPA暴露量降低。但对比同时服用质子泵抑制剂的患者和未同时服用质子泵抑制剂的患者,其移植排斥率或移植物丢失率无显著差异。基于这些数据,可将这一结果外推至所有抗酸药,因为在同时服用本品和氢氧化镁或氢氧化铝时,MPA暴露量的降低比同时服用本品和PPI时幅度小。 消胆胺:正常健康受试者,预先服用消胆胺4天,4g,tid,单剂给药本品1.5g,MPA的AUC下降约40%。本品与影响肝肠循环的药物合用时需慎重。 环孢菌素A:环孢菌素A(CsA)的药代动力学不受本品的影响。但在肾移植受者中,与联合使用西罗莫司或贝拉西普,类似剂量本品的患者相比,合并使用本品和环孢菌素A,因为环孢素A干扰MPA的肝肠循环,可将MPA降低30%—150%。 替米沙坦:与替米沙坦联用,可使MPA的浓度降低大约30%。替米沙坦可以改变MPA的消除,是通过提高PPARγ表达(过氧化物酶体增殖物活化受体γ),然后导致UGT1A9表达和活性的增加。将给予本品联用替米沙坦及不联用替米沙坦患者的移植排斥的发生率、移植失败的发生率或者不良反应进行对比,没有观察到药代动力学药物相互作用(DDI)的临床结果。 更昔洛韦:根据推荐剂量的单剂口服吗替麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果,和已知肾损伤对本品与更昔洛韦药代动力学的影响,预计这些试剂的联合给药(竞争肾小管分泌的机制)将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变,也无需调整本品的剂量。在肾损伤的患者当中,本品与更昔洛韦或者它的前药,如缬更昔洛韦联合给药时,应对其进行仔细监视。 口服避孕药:口服避孕药的药代动力学不受同服本品的影响。18例银屑病的妇女超过3个月经周期的研究表明,本品(1g,bid)与含有乙炔雌醇(0.02mg—0.04mg)和左炔诺孕酮(0.05mg—0.20mg),去氧孕烯(0.15mg)或孕二烯酮(0.05mg—0.10mg)的结合型口服避孕药联合给药,血清黄体酮、LH和FSH水平无显著影响,提示本品对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。 利福平:经过剂量校正以后,在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA的暴露(AUC0~12h)下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候,对MPA的暴露水平进行监测,并相应地调整本品的剂量,以维持临床疗效。 他克莫司:在接受肝脏移植的患者中,合并使用他克莫司和本品对MPA的AUC或Cmax没有影响。最近在肾移植受者中进行的一项研究也观察到了类似结果。 在肾移植受者中发现,本品不会改变他克莫司的浓度。 但是在肝脏移植受者中,给予他克莫司服用者多剂本品(1.5g,一天两次)后,他克莫司的AUC大约增加20%。 小肠内清除产β-葡萄糖醛酸酶细菌的抗生素(如:氨基糖苷、头孢菌素、氟喹诺酮和青霉素类)可能会干扰MPAG/MPA肠肝循环,进一步导致MPA全身暴露减少。 有关下述抗生素的可用信息: 环丙沙星或阿莫西林克拉维酸:据报道,肾脏移植受者口服环丙沙星或阿莫西林克拉维酸后,MPA初始剂量浓度(谷值)在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素,这一作用有减弱的趋势,停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA的全身暴露量,因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。 诺氟沙星和甲硝唑:单次给予本品后,联合使用诺氟沙星和甲硝唑导致MPA的AUC0~48降低30%。将本品与其中任何一种抗生素单独联合使用不会对MPA全身暴露产生影响。 甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑:联合使用甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑时,对MPA(AUC,Cmax)的全身暴露量无影响。 其它相互作用:本品与丙磺舒合用,在猴子试验中可使血浆MPAGAUC升高3倍。因此,其他已知从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争,因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物血浆浓度升高。 在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和本品可以使MPA的Cmax和AUC0~12分别降低30%和25%。这些数据表明,应在服用本品后2小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对MAP吸收的影响降至最低。 活疫苗:免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。
药理毒理作用机理 在实验动物模型中己经证实吗替麦考酚酯能延长同种异体移植物的存活期(包括肾脏、心脏、肝脏、大肠、肢体、小肠、胰岛和骨髓移植)。 吗替麦考酚酯也能逆转狗肾脏和大鼠心脏移植模型中的急性排斥反应。在大鼠的主动脉和心脏同种移植模型和猿类心脏异种移植模型中吗替麦考酚酯也能抑制增殖性动脉血管病。在这些实验中,吗替麦考酚酯为单独使用或和其他免疫抑制剂合用。在动物模型中吗替麦考酚酯表现出抑制免疫介导的炎性反应,在鼠类的肿瘤移植模型中还可抑制肿瘤的生长和延长生存期。 吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为MPA的形式,是活性代谢产物。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成,而其他的细胞可以利用补救途径,因此MPA有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖。MPA还可以抑制B淋巴细胞产生抗体。MPA可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化,而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的,因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应,如自介素-1和白介素-2的产生等,但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。 致癌性、致畸性和对生殖的影响 在小鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达180mg/kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量(2g/d)的0.5倍,是心脏移植剂量(3g/d)的0.3倍。在大鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达15mg/kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍,是心脏移植剂量的0.05倍。虽然动物接受的剂量低于患者接受的剂量,但这是这些种属动物能耐受的最大量,足以评价对人类的潜在危害(见【注意事项】)。 5个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性,在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。 吗替麦考酚酯在20mg/kg/d时对雄性大鼠的生殖能力无影响。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍,是心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中,在剂量为4.5mg/kg/d时母鼠未出现毒性反应而F1代出现了畸形(主要是头和眼)。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍,是心脏移植剂量的0.01倍。对F1代或随后后代的生殖和生育无影响。
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