产品介绍用于治疗抑郁症; 用于治疗广泛性焦虑障碍。
用法用量起始治疗
抑郁症:
推荐的起始剂量为 40 mg/日(20 mg 一日二次)至 60 mg/日(一日一次或 30 mg 一日二次),不考虑进食情况。一些患者可能需要以 30 mg/日为起始剂量,一周后调整至 60 mg/日。现有的临床研究数据未证实剂量超过 60 mg/日将增加疗效。
广泛性焦虑障碍:
推荐的起始剂量为 60 mg/日,一些患者可能需要以 30 mg/日为起始剂量,一周后调整至 60 mg/日。一些对于 60 mg/日的剂量不能充分应答的患者,可以考虑将剂量提高到 90 mg/日,最高可增至 120 mg/日。目前对于高于 120 mg/日剂量的安全性尚未进行充分评估。
维持/继续/长期治疗
抑郁症:
一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗。度洛西汀单药维持治疗抑郁症的有效性已经得到证实,维持治疗的剂量范围是 60 mg/日,建议对维持治疗的必要性和所需剂量做定期评估。
广泛性焦虑障碍:
一般认为广泛性焦虑障碍的发作需要数月或更长时间的药物治疗,度洛西汀单药维持治疗广泛性焦虑障碍的有效性已经得到证实,维持治疗的剂量范围是 60~120 mg/日。建议对维持治疗的必要性和所需剂量做定期评估。
特殊人群
肝功能不全的患者——建议有任何肝功能不全的患者避免服用本品。
肾脏功能受损患者——对于晚期肾脏疾病(需要透析的)患者,或有严重肾脏功能损害(估计肌酐清除率 < 30 mL/min)患者,建议不用本品。
老年患者——对于老年患者,建议不必根据年龄调整剂量。与任何药物一样,治疗老年患者时应该慎重。在老年患者中个体化调整剂量时,增加剂量时应该额外小心。
孕妇——因为缺乏足够的、设计良好的孕期女性对照研究,所以,只有在权衡对胎儿潜在的受益超过风险时,才考虑在母孕期使用度洛西汀。
哺乳期妇女——因为度洛西汀在婴儿的安全性不明,不推荐在哺乳期时服用度洛西汀。
度洛西汀停药
已有报道本品及其他五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSRI 和 SNRI)药物的停药反应。建议尽可能的逐渐减药,而不是骤停药物。
与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)间的换药
MAOI 停药后至少 14 天才可开始本品的治疗。本品停药后至少 5 天才可以开始 MAOI 的治疗。
禁忌过敏 度洛西汀肠溶胶囊禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者。 单胺氧化酶抑制剂 由于增加发生五羟色胺综合征的危险,所以将要服用本品治疗精神疾病或停用本品5天内,禁用MAOIs。MAOIs停药14天内也应禁用本品。 由于增加发生五羟色胺综合征的危险,所以正在使用MAOIs(如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)的患者也应禁用本品。 未经治疗的窄角型青光眼 临床试验显示,度洛西汀有增加瞳孔散大的风险,因此,未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 风险总结–上市后回顾性队列研究的数据表明,分娩前一个月使用度洛西汀可能会增加产后出血的风险。来自公开文献和上市后回顾性队列研究的数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷或其他不良发育结局的明显风险。怀孕期间暴露于SNRI和SSRI(包括奥思平)存在未经治疗的抑郁症和纤维肌痛风险。对于适用人群,估计的重大先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。 临床考虑 疾病相关产妇和/或胎儿/新生儿风险-与继续使用抗抑郁药的妇女相比,在怀孕期间停用抗抑郁药的妇女更容易出现严重抑郁症的复发。该发现来自一项前瞻性纵向研究,该研究随访了201名有严重抑郁症史的孕妇,她们在怀孕开始时服用了抗抑郁药并且情绪正常。在妊娠期间和产后中止或改用抗抑郁药治疗时,请考虑未经治疗的抑郁症风险。 产妇不良反应–分娩前一个月使用度洛西汀可能会增加产后出血的风险。 胎儿/新生儿不良反应–孕晚期内暴露于本品和其他五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)或选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的新生儿已发生出现并发症导致住院时间延长、需要呼吸支持和管饲,这些并发症可在出生后立刻发生。已报道的临床发现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作、体温不稳、喂养困难、呕吐、低血糖、肌张力下降、肌张力增加、反射亢进、震颤、神经过敏、易怒、哭闹不止。这些情况可能是SNRIs或SSRIs的直接毒性作用所致,或者可能是停药综合征。应当注意的是,在有些病例中,其临床表现与五羟色胺综合征一致。 数据 一项上市后回顾性基于索赔的队列研究的数据发现,在怀孕的最后一个月中暴露于度洛西汀的955名孕妇与4,128,460名未暴露的孕妇相比,产后出血的风险增加(调整相对风险:1.53;95%CI:1.08-2.18)。在调整了一些混杂因素之后,对2532名在孕早期暴露于度洛西汀的女性与1,284,827名未暴露的女性相比,该研究没有发现重大出生缺陷风险发生具有临床意义的增加。方法学上的局限性包括可能的残留混杂、暴露和结局的错误分类、缺乏对疾病严重程度的直接测量以及缺乏有关饮酒、营养和非处方药物暴露的信息。 哺乳妇女 风险总结 来自公开文献的数据报道了母乳中度洛西汀的存在。有报告显示,通过母乳暴露于度洛西汀的婴儿有镇静作用、不良喂养和体重增加不良的现象。没有关于度洛西汀对乳汁产生的影响的数据。应结合考虑母乳喂养的发育和健康益处、母亲对本品的临床需求以及本品或母亲的基础状况对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响。哺乳期妇女应慎用本品。 临床考虑 应监测暴露于度洛西汀的婴儿的镇静作用、喂养不良和体重增加不良的情况。 数据 在6名产后至少12周并选择对其婴儿断奶的哺乳期女性中对度洛西汀的分布进行了研究。按度洛西汀40mg一日二次的剂量连续用药3.5天,乳汁中测得峰浓度的中位时间为给药后3小时。在接受该剂量治疗时,乳汁中的度洛西汀量约为7mcg/天;婴儿的日剂量估计约为2mcg/kg/天,低于母体剂量的1%。未检测度洛西汀代谢产物在乳汁中的分泌情况。
儿童用药本品在中国18岁以下儿童及青少年患者中用药的疗效及安全性尚未确立。
老年用药在度洛西汀治疗抑郁症(MDD)的上市前临床研究中,2418名患者中有5.9%(143)为65岁或65岁以上。在治疗慢性腰背痛(CLBP)的上市前研究的1041名患者中,21.2%(221)的患者为65岁或65岁以上。在治疗骨关节炎所致慢性疼痛的上市前研究(OA)的487名患者中,40.5%(197)的患者为65岁或65岁以上。在治疗糖尿病性周围神经痛(DPNP)的上市前研究的1,074名患者中,33%(357)的患者为65岁或65岁以上。在纤维肌痛(FM)上市前研究的1761患者中,7.9%(140)的患者为65岁或65岁以上。治疗MDD、GAD、DPNP、FM、OA和CLBP研究中,总体上,这些患者和年轻患者间未观察到安全性和疗效方面的显著差异,其他临床方面的报告也没有发现老年人群和年轻人之间的明显差异,但不能排除某些老年患者的敏感性增高。包括度洛西汀在内的SSRI和SNRI与老年患者中出现的有临床意义的低钠血症相关。对所有参加安慰剂对照研究的患者进行分析,度洛西汀组患者的跌倒率高于安慰剂组。跌倒风险的增加与患者具有的跌倒相关的潜在风险成正比,且随着年龄的增长而增加。因为合并用药、共存疾病和步态紊乱等跌倒相关风险因素在老年人中更普遍的存在,所以在度洛西汀的治疗过程中,年龄增长本身对跌倒的影响尚不清楚。已报道的跌倒的严重后果包括骨折和住院治疗。 比较健康老年女性(65~77岁)与健康中年女性(32~50岁)单次口服40mg度洛西汀后的药代动力学,其最大血浆浓度(Cmax)无差异,但老年女性的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)稍高(约25%),并且半衰期延长4小时。人群药代动力学分析提示:从25至75岁中,年龄每增加1岁,药物清除率下降约1%。但是年龄作为一个预测因素,仅能解释患者间个体变异的很小部分。无须根据年龄调整剂量。
药物相互作用度洛西汀主要通过CYP1A2和CYP2D6代谢。 CYP1A2抑制剂 度洛西汀60mg与氟伏沙明100mg(强CYP1A2抑制剂)联合应用于男性受试者(n=14)时,度洛西汀AUC增加约6倍,Cmax增加约2.5倍,t1/2增加约3倍。其它对CYP1A2代谢有抑制作用的药物包括:西米替丁、喹诺酮类抗生素例如环丙沙星、依诺沙星。 CYP2D6抑制剂 合并使用度洛西汀(40mg每日一次)和帕罗西汀(20mg每日一次)增加度洛西汀AUC约60%,帕罗西汀剂量越大,抑制作用越强。其他强CYP2D6抑制剂(如氟西汀,奎尼丁)会有类似作用。 CYP1A2和CYP2D6双重抑制 CYP2D6代谢能力差的受试者(n=14)同时服用度洛西汀40mg每日两次和氟伏沙明100mg时,度洛西汀AUC和Cmax升高6倍。 干扰凝血的药物(如NSAID,阿司匹林和华法林) 血小板释放的五羟色胺在凝血过程中扮演重要角色。流行病学研究(病例对照和队列设计)证明,使用干扰五羟色胺再摄取的精神类药物与上消化道出血有联系。也表明同时使用NSAID或阿司匹林会加大出血的危险。SSRI和SNRI合并华法林使用时,有凝血功能改变包括出血的报道。在稳定状态下,在华法林(2~9mg每日一次)与度洛西汀60mg或120mg每日一次合并使用达14天的健康受试者(n=15)中,国际化标准比率(INR)变化与基线相比没有明显差异(平均INR改变范围为0.05至+0.07)。度洛西汀没有改变总R-华法林和总S-华法林(蛋白结合药物和游离药物)药代动力学(AUCτ,ss,Cmax,ss,Tmax,ss),接受华法林治疗的患者在开始或停用度洛西汀治疗时需仔细监测。 劳拉西泮 稳定状态的度洛西汀(60mg每12h一次)与劳拉西泮(2mg每12h一次)合用时,度洛西汀的药代动力学不受联合治疗的影响。 替马西泮 稳定状态的度洛西汀(20mg每天睡前一次)与替马西泮(30mg每天睡前一次)合用时,度洛西汀的药代动力学不受联合治疗的影响。 影响胃酸的药物 度洛西汀有肠溶包衣,在胃肠道中只有pH超过5.5时才会释放。在极端的胃酸环境下,如果没有肠溶包衣保护,可能会水解形成萘酚。在胃排空减慢的患者(如某些糖尿病患者)中使用度洛西汀时需要小心。升高胃肠道pH值的药物会导致度洛西汀提前释放。然而,口服度洛西汀40mg,同时使用含铝和镁制酸剂(51mEq)或法莫替丁时,度洛西汀吸收的速度和程度无显著改变。目前还不知道服用质子泵抑制剂是否会影响度洛西汀的吸收。 通过CYP1A2代谢的药物 体外药物相互作用研究证明,度洛西汀对CYP1A2活性无诱导作用。因此,虽然未进行有关酶诱导作用的临床研究,预计不会出现CYP1A2底物(例如茶碱、咖啡因)代谢增加的情况。体外研究表明,度洛西汀是CYP1A2同功酶的抑制剂,而且在两个研究当中当同时服用度洛西汀60mg每日两次给药时,茶碱的AUC增加7%(90%置信区间,1~15%)和20%(90%置信区间,13~27%)。 通过CYP2D6代谢的药物 度洛西汀是中度的CYP2D6抑制剂,当度洛西汀60mg每日两次与去甲丙咪嗪(一种CYP2D6底物)50mg单剂量一起使用时,去甲丙咪嗪AUC增高3倍。 通过CYP2C9代谢的药物 在体外,度洛西汀并不抑制CYP2C9酶的活性。尽管未进行相关的临床研究,但可预见不会出现CYP2C9底物代谢抑制现象。 通过CYP3A代谢的药物 体外研究结果表明,度洛西汀并不抑制CYP3A酶的活性。尽管未进行相关的临床研究,但可预见不会出现CYP3A酶底物增加或减少现象。 通过CYP2C19代谢的药物 体外研究结果证明,治疗浓度的度洛西汀并不抑制CYP2C19的活性。尽管未进行相关的临床研究,但可预见不会出现CYP2C19底物代谢抑制。 单胺氧化酶抑制剂 见【用法用量】和【禁忌】。 五羟色胺药物 基于包括度洛西汀在内的SSRI和SNRI的作用机制,合并使用会影响五羟色胺神经递质系统药物,包括曲坦类、利奈唑胺(一种抗菌药是可逆的非选择性MAOI)、锂盐、曲马多或圣约翰草时需要慎重,不推荐同时使用度洛西汀和其他SSRI、SNRI或色氨酸。 曲坦类药物 上市后SSRI合并曲坦类药出现五羟色胺综合征的报告很少。如果临床上需要同时使用度洛西汀和曲坦类药物,建议仔细观察,特别是开始用药和剂量增加时。 酒精 当度洛西汀和酒精分开摄入导致两者峰浓度重叠时,度洛西汀不加酒精所造成的精神或运动技巧损害。 中枢神经系统药物 见【注意事项】。 与血浆蛋白高度结合的药物 因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合,正接受其他高血浆蛋白结合药物治疗的患者,服用度洛西汀时,可能会增加其他药物的游离浓度,可能会导致药物的不良反应。然而,度洛西汀(60或120mg)与血浆蛋白高度结合的药物华法林(2~9mg)同时服用时,不会显著改变总S-华法林或总R-华法林(蛋白结合药物和游离药物)的INR和药代动力学。
药理毒理药理作用 度洛西汀抗抑郁、中枢镇痛和抗焦虑作用的确切机制尚不清楚,但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺与去甲肾上腺素能功能有关。 临床前研究结果显示,度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂,对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外试验中,度洛西汀与多巴胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体、组胺受体、阿片受体、谷氨酸受体、-氨基丁酸(GABA)受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶(MAO)。 毒理研究 遗传毒性 度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验、中国仓鼠骨髓细胞姐妹染色单体互换试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雌性或雄性大鼠在交配前和交配期间经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天[按照mg/m2推算,相当于人最大推荐剂量(MRHD)120mg/天的4倍],未见对交配或生育力的影响。 大鼠和家兔在器官发生期经口给予度洛西汀达45mg/kg/天(按照mg/m2推算,分别相当于MRHD的4倍和7倍),未见致畸作用,但可见胎仔体重降低;无影响剂量为10mg/kg/天(按照mg/m2推算,分别相当于MRHD的1倍和2倍)。 妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予度洛西汀,在30mg/kg/天剂量时幼仔出生后1天时的存活率出生时和哺乳期的体重下降;在该剂量下,幼仔可见与反应性增强相一致的行为表现,如对噪音的惊跳反应增强,自主活动减少;对子代离乳后的生长和生殖行为未见不良影响;无影响剂量为10mg/kg/天。 致癌性 开展了大鼠和小鼠经掺食法给予度洛西汀2年的致癌性试验。 雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天(按照mg/m2推算,相当于MRHD的6倍)时,可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加,无影响剂量为50mg/kg/天(按照mg/m2推算,相当于MRHD的2倍)。雄性小鼠在度洛西汀剂量达100mg/kg/天(按照mg/m2推算,相当于MRHD的4倍)时,未见肿瘤发生率增加。 雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别达27mg/kg/天、36mg/kg/天(按照mg/m2推算,分别相当于MRHD的2倍、3倍)时,未见肿瘤发生率增加。
储藏30℃以下保存。