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鲁益平 维格列汀片 50mg*28片

本品为处方药,请仔细阅读说明书并取得处方后,在医师指导下服用。本网站只做信息展示,不提供在线交易。

功效:
本品适用于治疗2型糖尿病 -当饮食和运动不能有效控制血糖时,本品可作为单药治疗; -当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时,本品可与二甲双胍联合使用; -当稳定剂量的胰岛素不能有效控制血糖时,本品可与胰岛素(合用或不合用二甲双胍)联合使用; -当稳定剂量的磺脲类药物仍不能有效控制血糖,本品可与磺脲类药物联合使用。展开
厂商:齐鲁制药有限公司
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商品名称
鲁益平 维格列汀片
通用名称
维格列汀片
汉语拼音
WeiGeLieTingPian
成份
活性成份:维格列汀。
性状
本品为白色至微黄色片。
功能主治
本品适用于治疗2型糖尿病 -当饮食和运动不能有效控制血糖时,本品可作为单药治疗; -当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时,本品可与二甲双胍联合使用; -当稳定剂量的胰岛素不能有效控制血糖时,本品可与胰岛素(合用或不合用二甲双胍)联合使用; -当稳定剂量的磺脲类药物仍不能有效控制血糖,本品可与磺脲类药物联合使用。
规格
50mg*28片
用法用量
成人 当维格列汀单药治疗或与二甲双胍合用时,或与胰岛素联合使用时(合用或不合用二甲双胍),维格列汀的每日推荐给药剂量为100mg,早晚各给药一次,每次50mg。 当维格列汀与磺脲类药物合用时,维格列汀的推荐剂量为50mg每日一次,建议早晨给药。并可考虑使用较低剂量的磺脲类药物以降低低血糖的风险。 不推荐使用100mg以上的剂量。 本品可以餐时服用,也可以非餐时服用(请参见【药代动力学】)。 特殊人群 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者(肌酐清除率≥50ml/min)在使用本品时无需调整给药剂量。中度或重度肾功能不全患者或进行血液透析的终末期肾病(ESRD)患者中的推荐使用剂量为50mg,每日一次(请参见【药代动力学】)。 肝功能不全的患者 肝功能不全患者,包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品(请参见
执行标准
YBH00542019
批准文号
国药准字H20193067
生产企业
齐鲁制药有限公司
禁忌
对本品或本品中任一成份过敏者禁用。
注意事项
一般原则 本品不能作为胰岛素的替代品用于需要补充胰岛素的患者。本品不适用于1型糖尿病患者,亦不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 肾功能不全的患者 由于本品在中度或重度肾功能不全患者或需要接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病(ESRD)患者中的应用经验有限,因此此类患者使用本品时需谨慎。 肝功能不全的患者 肝功能不全患者,包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品。 肝酶监测 在使用本品的过程中,罕见有肝功能障碍(包括肝炎)报告。在报告病例中,患者一般未出现临床症状且无后遗症,停药后肝功能检测结果恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测,以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时,需要每三个月测定一次患者的肝功能,此后定期检测。对于转氨酶升高的患者应复查以复核检测结果,并在其后提高肝功能检测的频率,直至异常结果恢复正常为止。当患者的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)超过正常值上限(ULN)3倍或持续升高时,最好停止使用本品。 出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品,并需立即联系其主治医师进行检查。 停止使用本品后,在肝功能检测恢复正常后,不建议重新使用本品治疗。 心力衰竭 一项在纽约心脏协会(NYHA)心功能分级为I- III级患者中进行的维格列汀临床试验表明,与安慰剂组相比,维格列汀的治疗与左心室功能的改变或预先存在的充血性心力衰竭(CHF)的恶化没有相关性。维格列汀治疗组在NYHA心功能分级为III级的患者中心脏不良事件的报告率略高于安慰剂组,然而安慰剂组与维格列汀组心血管风险基线不平衡,且NYHA III级亚组中患者数量较少,因此还无法下定论。 尚未在NYHA心功能分级IV患者中进行维格列汀的临床试验,因此不推荐此类患者人群使用本品。 皮肤疾病 在猴中进行的维格列汀临床前毒理学研究中,曾有出现于四肢的皮肤损伤报告,包括水疱和溃疡(请参见[药理毒理])。尽管在临床研究中未观察到皮肤损伤的发生率异常增加,但是在合并有糖尿病皮肤并发症的患者中使用维格列汀的经验仍较为有限。因此,建议使用本品的糖尿病患者进行常规护理的同时,应特别注意监测其皮肤病变(如水疱或溃疡)的情况。 胰腺炎 上市后的经验曾经有自发性急性胰腺炎的报告。应该提前告知患者急性胰腺炎的临床症状:持续的、严重的腹痛。 曾有报道在停止使用维格列汀后胰腺炎的症状消失。如果怀疑患者发生胰腺炎,应该中断维格列汀和其他可能导致胰腺炎的药物治疗。 低血糖 已知磺酰脲类药物会引起低血糖。接受维格列汀与磺酰脲类合用治疗的患者被认为有低血糖的风险。因此,可以考虑使用较低剂量的磺酰脲类药物来降低低血糖的风险。 辅料 本品片剂中含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。 对驾车和操控机器能力的影响 目前尚无本品对患者驾车和操控机器能力影响的研究。服药后,有眩晕不良反应的患者,应避免驾车或操控机器。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠 维格列汀用于妊娠妇女的相关数据较少。动物实验的结果显示高剂量维格列汀已显示有生殖毒性。对人类的潜在风险未知由于缺乏在人类中应用数据因此在妊娠期不可使用本品。 哺乳 目前尚不知晓维格列汀在人类中是否通过乳汁分泌。动物实验的结果显示,维格列汀能够通过乳汁分泌。因此,在哺乳期不可使用本品。 生育 未进行维格列汀与人类生育能力的关联性研究,且无可靠参考文献。
儿童用药
因缺乏安全性和有效性数据,本品不推荐在儿童和青少年(18岁以下)患者中使用。
老年用药
分别在年龄≥ 65岁和≥ 75岁的患者中进行本品临床研究显示,与青年患者相比,老年患者在药物安全性、耐受性及疗效方面不存在明显差异。老年患者无需调整给药剂量(请参见[药代动力学])。
药物相互作用
维格列汀与其它药物发生相互作用的可能性较低。因为维格列汀不是细胞色素P(CYP)450酶系的底物,其对CYP450酶无诱导或抑制作用,所以本品不太可能与活性成分为这些酶的底物、抑制剂或诱导剂的药物发生相互作用。 此外,维格列汀不可能影响与之同时使用且依靠CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5代谢的药物的代谢清除。对2型糖尿病患者常用的处方药或治疗窗较窄的药物与维格列汀之间的药物间相互作用进行了研究。研究结果显示,将其它口服降糖药物(格列苯脲、吡格列酮、盐酸二甲双胍)、氨氯地平、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、缬沙坦或华法林与维格列汀同时服用后,未观察到具有临床意义的药物间相互作用。 与吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲合用 临床试验的结果显示,将维格列汀与口服抗糖尿病药物吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲同时使用时,未发现具有临床有意义的药代动力学相互作用。 地高辛(P-糖蛋白底物)、华法林(CYP2C9底物) 在健康受试者中进行的临床研究的结果表明,维格列汀与这两种药物同时给药后,未出现有临床意义的药代动力学相互作用。但是,尚未在目标人群中进行此项研究。 与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀合用 在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。在这些研究中,将上述药物与维格列汀同时使用后,未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。 与其它口服降糖药类似,维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱,这些药物包括噻嗪类利尿剂、皮质激素、甲状腺激素和拟交感神经药物。
临床试验
据国外临床研究报道。 有超过 15000 名 2 型糖尿病患者参与了持续时间超过 2 年的双盲、安慰剂或阳性药物对照的临床研究。在研究过程中,共有超过 9000 名患者接受了维格列汀的治疗(给药剂量为 50 mg,每日给药一次;50 mg,每日给药两次或 100 mg,每日给药一次)。 共有超过 5000 名男性患者和超过 4000 名女性患者接受了每日 50 mg 或 100 mg 维格列汀的治疗。其中超过 1900 名每日接受 50 mg 或 100 mg 维格列汀治疗的患者年龄在 65 岁以上。这些研究包括维格列汀对未接受过药物治疗的 2 型糖尿病患者进行的单药治疗,以及当其它降糖药不能有效控制血糖时的合用治疗。 总的来看,采用研究结束时患者 HbAlc 相对于基线期的下降值作为评价指标,维格列汀与二甲双胍联合用药能够改善患者的血糖控制情况。在一项为期 24 周的临床试验中,考察了维格列汀 50 mg 每日两次(bid)、维格列汀 50 mg 每日一次(qd)和安慰剂对比作为此前接受二甲双胍单药治疗无效的 2 型糖尿病患者的添加治疗。此试验患者基线平均 HbAlc 为 8.4%。在第 24 周研究终点时,HbAlc 较基线平均下降 0.9%,而经安慰剂校正的 HbAlc 平均下降 1.1%,均有统计学意义(p<0.001)。 在一项为期 24 周的临床研究中,在采用二甲双胍(平均每日剂量:2020 mg)无法有效控制血糖的患者中,对维格列汀(50 mg,每日两次)与吡格列酮(30 mg,每日一次)进行了比较。维格列汀 二甲双胍治疗组和吡格列酮 二甲双胍治疗组患者的平均 HbAlc 相对于基线 HbAlc 平均值(8.4%)分别降低了 0.9% 和 0.1%。接受吡格列酮和二甲双胍治疗的患者体重增加了 1.9 kg。而接受维格列汀和二甲双胍治疗的患者体重仅增加了 0.3 kg。 在一项为期 2 年的临床试验中,在已接受二甲双胍(平均每日剂量:1894 mg)治疗的患者中对维格列汀(50 mg,每日两次)和格列美脲(至多 6 mg/日、两年平均剂量:4.6 mg)进行了比较。研究开始一年后,维格列汀 二甲双胍治疗组和格列美脲 二甲双胍治疗组患者 HbAlc 相对于基线期 HbAlc 平均值(7.3%)分别平均降低了 0.4% 和 0.5%。 在治疗方案中加入维格列汀和格列美脲的患者的体重变化量分别为-0.2 kg 和 1.6 kg。与格列美脲治疗组(16.2%)相比,维格列汀治疗组(1.7%)患者低血糖的发生率显著降低。在研究结束时(2 年),这两个治疗组患者 HbAlc 与基线值相近,患者的体重变化和低血糖发生率之间的差异仍继续维持。 在一项为期 52 周的临床试验中,在单纯使用二甲双胍(基线期二甲双胍剂量为每日 1928 mg)无法控制病情的患者中对维格列汀(50 mg,每日两次)和格列齐特(平均每日剂量:229.5 mg)进行了比较。研究进行 1 年后,维格列汀 二甲双胍治疗组患者 HbAlc 平均降低了 0.81%(基线期 HbAlc 的平均值为 8.4%),而格列齐特 二甲双胍给药组患者 HbAlc 平均降低了 0.85%(基线期 HbAlc 的平均值为 8.5%),此研究结果已达到了统计学上的非劣效性(95%CI:-0.11~0.20)。 维格列汀给药组患者的体重变化量为 0.1 kg。而相比之下,格列齐特给药组患者的体重变化量为 1.4 kg。
药理毒理
据国外文献报道 维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制剂,给药后能快速抑制 DPP-4 活性,使空腹和餐后内源性肠降血糖素 GLP-1(胰`高血糖素样多肽-1)和 GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的水平升高,进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性,促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性 GLP-1 水平,维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性,使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。 在高血糖期间,维格列汀通过升高肠降血糖素水平,增加胰岛素/胰高血糖素的比率,导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少,进而降低血糖。 已知 GLP-1 水平升高能导致消化道排空延迟,但这一现象在维格列汀给药后并未出现。 毒理研究 一般毒理 犬给药后/可见心脏传导延迟现象,无反应剂量(No-effects dose)为 15 mg/kg(根据 Cmax计算,为人体给药剂量 100 mg 剂量时暴露水平(下同)的 7 倍)。 大鼠和小鼠给药后中可见肺泡巨噬细胞增多,药物的无反应剂量分别为 25 mg/kg(根据 AUC 计算,为人体暴露水平的 5 倍)以及 750 mg/kg(142 倍)。 犬给药后可见肠胃道症状,特别是软便、粘液便、腹泻,在高剂量组发现了便血。未能确立药物的无反应剂量。 在短尾猴中进行的一项 13 周毒性试验中,当维格列汀给药剂量 ≥ 5 mg/kg/天时,可见皮肤损伤,一般出现于四肢(手、足、耳部和尾部)。5 mg/kg/天剂量(约相当于人体暴露水平)下仅可见可逆性水疱,组织病理学检查未见异常。 剂量 ≥ 20 mg/kg/天(约相当于人体暴露水平 3 倍)时,可见皮肤剥落、皮肤脱屑、结痂和尾部溃疡以及与之对应的组织病理学改变。剂量 ≥ 80 mg/kg/天时可见尾部坏死。在为期 4 周的恢复期内,160 mg/kg/天给药组动物的皮肤损伤未能恢复。 遗传毒性 维格列汀常规的体外和体内遗传毒性试验结果阴性。 生殖毒性 在大鼠^中进行的生殖力与早期胚胎发育毒性试验中,未见对大鼠生育力、生殖行为以及早期胚胎发育的影响。大鼠和家兔胚胎胎仔发育毒性试验中,大鼠给药后可见胎仔肋骨畸形,同时伴亲代动物体重减轻,无反应剂量为 75 mg/kg(为人体暴露水平的 10 倍);家兔仅在母体出现严重毒性反应的情况下观察到胎仔体重减轻以及提示发育迟缓的骨骼畸形,其无反应剂量为 50 mg/kg (为人体暴露水平的 9 倍)。大鼠围产期毒性试验中,维格列汀剂量 ≥ 150 mg/kg 时可见母体动物毒性、F1 代动物体重一过性减轻以及自主活动减少。 致癌性 在大鼠中进行了一项为期 2 年的维格列汀致癌性研究,药物的口服剂量达 900 mg/kg(约相当于人体最高推荐给药剂量下,药物在人体内暴露水平的 200 倍),未观察到维格列汀增加试验动物的肿瘤发生率。 在小鼠中还进行了另外一项为期 2 年的维格列汀致癌性研究,药物的口服剂量高达 1000 mg/kg,观察到乳腺癌和血管肉瘤的发生率增加,无不良反应剂量分别为 500 mg/kg(人体暴露水平的 59 倍)和 100 mg/kg(人体暴露水平的 16 倍)。 由于缺乏维格列汀和其主要代谢物的遗传毒性资料、以上肿瘤仅在一个种属发生和观察到肿瘤时的高系统暴露比例,因此以上肿瘤在小鼠中发生率增加,并不代表在人体中的风险增大。
药代动力学
吸收 空腹口服给药后,维格列汀能够迅速吸收,其血浆药物峰浓度出现在给药后1.7小时。食物能够略微延迟达峰时间至2.5小时,但是并不改变药物的总暴露水平(AUC)。进食后血浆药物达峰浓度Cmax降低19%,这种变化没有临床意义,因此维格列汀进食或不进食均可给药。该药物的绝对生物利用度为85%。 分布 维格列汀与血浆蛋白的结合率(9.3%)较低,该药物可均匀地分布在血浆和红细胞中。静脉给药后,维格列汀的平均稳态分布容积(Vss)为71 L,提示该药物能够分布到体循环外。 代谢 代谢为维格列汀在人体内的主要消除途径,约占给药剂量的69%。维格列汀的主要代谢产物(LAY 151)没有药理活性,其为氰基基团的水解产物,约占给药剂量的57%,次要代谢产物为氨基水解产物(约占给药剂量的4%)。人肾微粒体酶体外研究表明肾可能是维格列汀水解的主要器官之一,得到主要无活性的代谢产物LAY 151。采用DPP-4缺失大鼠进行的体内试验的结果显示,维格列汀的水解在一定程度上与DPP-4相关。维格列汀不经过CYP450代谢。因此,维格列汀的代谢清除不受合用药物中CYP450抑制剂和/或诱导剂的影响。体外研究的结果显示,维格列汀对CYP450酶系没有抑制或诱导作用。因此,维格列汀不会影响通过CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5进行代谢清除的合用药物。 清除 [14C]维格列汀口服给药后,约有85%的药物通过尿液排泄,有15%的药物能够从粪便中回收。口服给药后,约有23%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。静脉注射给予健康受试者维格列汀后,药物的总血浆和肾脏清除率分别为41 L/hr和13 L/hr。静脉注射给药后,维格列汀的平均消除半衰期约为2小时。口服给药后,维格列汀的消除半衰期约为3小时。 线性 在治疗剂量范围内,维格列汀的血浆药物峰浓度和血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)大致随给药剂量的增加呈比例增加。 特殊人群 性别 在较宽的年龄范围和体重指数(BMI)内的男性和女性健康受试者中,未观察到维格列汀的药代动力学参数出现与性别相关的临床差异。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受性别的影响。 年龄 与青年健康受试者(18~40岁)相比,维格列汀(100 mg/日)在健康老年受试者(≥70岁)中的总暴露水平增加32%,血浆药物达峰浓度增加18%。研究认为,这些改变不具有临床意义,维格列汀对DPP-4的抑制作用不受年龄的影响。 肥胖 BMI对维格列汀的药代动力学参数没有影响。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受BMI的影响。 肝功能不全的患者 在轻度、中度和重度肝功能不全患者[根据Child-Pugh评分分级,得分在6分(轻度)至12分(重度)之间]中,和健康受试者对比,考察了肝功能不全对维格列汀药代动力学参数的影响。维格列汀单次给药后,药物的暴露水平在轻度和中度肝功能不全的患者中降低(分别降低20%和8%),但药物的暴露水平在重度肝功能不全的患者中升高了22%。维格列汀暴露水平改变量(升高或降低)的最高值约为30%,该结果不具有临床意义,维格列汀暴露水平的变化情况与患者肝功能不全的严重程度之间没有相关性。 肝功能不全的患者,包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常上限(ULN)3倍的患者不能使用本品。 肾功能不全的患者 与正常健康受试者相比,维格列汀在轻度、中度和重度肾功能不全患者中的AUC均值分别增加1.4、1.7和2倍,代谢产物LAY151的AUC增加1.6、3.2和7.3倍,BQS867的AUC均值增加1.4、2.7和7.3倍。终末期肾病(ESRD)患者的有限数据表明,其维格列汀暴露量与重度肾功能不全患者相似。ESRD患者中LAY151浓度约比重度肾功能不全患者高2 ~ 3倍。肾功能不全患者用药剂量详见[用法用量]。 血液透析可去除维格列汀至有限水平(给药后4小时经3 ~ 4小时血液透析为3%)。 老年患者 与青年健康受试者(18 ~ 40岁)相比,本品(100 mg/天)在健康老年受试者(≥70岁)中的总暴露水平增加32%,血浆药物峰浓度增加18%。研究认为,这些改变不具有临床意义,本品对DPP-4的抑制作用不受年龄的影响。 儿童患者 目前尚未得到本品在儿童中的药代动力学数据。 种族 根据有限的数据,种族因素对维格列汀的药代动力学性状没有明显影响。
储藏
密封,30°C以下保存
包装
有效期
24个月


商品名称
鲁益平 维格列汀片
通用名称
维格列汀片
汉语拼音
WeiGeLieTingPian
成份
活性成份:维格列汀。
性状
本品为白色至微黄色片。
功能主治
本品适用于治疗2型糖尿病 -当饮食和运动不能有效控制血糖时,本品可作为单药治疗; -当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时,本品可与二甲双胍联合使用; -当稳定剂量的胰岛素不能有效控制血糖时,本品可与胰岛素(合用或不合用二甲双胍)联合使用; -当稳定剂量的磺脲类药物仍不能有效控制血糖,本品可与磺脲类药物联合使用。
规格
50mg*28片
用法用量
成人 当维格列汀单药治疗或与二甲双胍合用时,或与胰岛素联合使用时(合用或不合用二甲双胍),维格列汀的每日推荐给药剂量为100mg,早晚各给药一次,每次50mg。 当维格列汀与磺脲类药物合用时,维格列汀的推荐剂量为50mg每日一次,建议早晨给药。并可考虑使用较低剂量的磺脲类药物以降低低血糖的风险。 不推荐使用100mg以上的剂量。 本品可以餐时服用,也可以非餐时服用(请参见【药代动力学】)。 特殊人群 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者(肌酐清除率≥50ml/min)在使用本品时无需调整给药剂量。中度或重度肾功能不全患者或进行血液透析的终末期肾病(ESRD)患者中的推荐使用剂量为50mg,每日一次(请参见【药代动力学】)。 肝功能不全的患者 肝功能不全患者,包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品(请参见
执行标准
YBH00542019
批准文号
国药准字H20193067
生产企业
齐鲁制药有限公司
禁忌
对本品或本品中任一成份过敏者禁用。
注意事项
一般原则 本品不能作为胰岛素的替代品用于需要补充胰岛素的患者。本品不适用于1型糖尿病患者,亦不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 肾功能不全的患者 由于本品在中度或重度肾功能不全患者或需要接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病(ESRD)患者中的应用经验有限,因此此类患者使用本品时需谨慎。 肝功能不全的患者 肝功能不全患者,包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品。 肝酶监测 在使用本品的过程中,罕见有肝功能障碍(包括肝炎)报告。在报告病例中,患者一般未出现临床症状且无后遗症,停药后肝功能检测结果恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测,以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时,需要每三个月测定一次患者的肝功能,此后定期检测。对于转氨酶升高的患者应复查以复核检测结果,并在其后提高肝功能检测的频率,直至异常结果恢复正常为止。当患者的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)超过正常值上限(ULN)3倍或持续升高时,最好停止使用本品。 出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品,并需立即联系其主治医师进行检查。 停止使用本品后,在肝功能检测恢复正常后,不建议重新使用本品治疗。 心力衰竭 一项在纽约心脏协会(NYHA)心功能分级为I- III级患者中进行的维格列汀临床试验表明,与安慰剂组相比,维格列汀的治疗与左心室功能的改变或预先存在的充血性心力衰竭(CHF)的恶化没有相关性。维格列汀治疗组在NYHA心功能分级为III级的患者中心脏不良事件的报告率略高于安慰剂组,然而安慰剂组与维格列汀组心血管风险基线不平衡,且NYHA III级亚组中患者数量较少,因此还无法下定论。 尚未在NYHA心功能分级IV患者中进行维格列汀的临床试验,因此不推荐此类患者人群使用本品。 皮肤疾病 在猴中进行的维格列汀临床前毒理学研究中,曾有出现于四肢的皮肤损伤报告,包括水疱和溃疡(请参见[药理毒理])。尽管在临床研究中未观察到皮肤损伤的发生率异常增加,但是在合并有糖尿病皮肤并发症的患者中使用维格列汀的经验仍较为有限。因此,建议使用本品的糖尿病患者进行常规护理的同时,应特别注意监测其皮肤病变(如水疱或溃疡)的情况。 胰腺炎 上市后的经验曾经有自发性急性胰腺炎的报告。应该提前告知患者急性胰腺炎的临床症状:持续的、严重的腹痛。 曾有报道在停止使用维格列汀后胰腺炎的症状消失。如果怀疑患者发生胰腺炎,应该中断维格列汀和其他可能导致胰腺炎的药物治疗。 低血糖 已知磺酰脲类药物会引起低血糖。接受维格列汀与磺酰脲类合用治疗的患者被认为有低血糖的风险。因此,可以考虑使用较低剂量的磺酰脲类药物来降低低血糖的风险。 辅料 本品片剂中含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。 对驾车和操控机器能力的影响 目前尚无本品对患者驾车和操控机器能力影响的研究。服药后,有眩晕不良反应的患者,应避免驾车或操控机器。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠 维格列汀用于妊娠妇女的相关数据较少。动物实验的结果显示高剂量维格列汀已显示有生殖毒性。对人类的潜在风险未知由于缺乏在人类中应用数据因此在妊娠期不可使用本品。 哺乳 目前尚不知晓维格列汀在人类中是否通过乳汁分泌。动物实验的结果显示,维格列汀能够通过乳汁分泌。因此,在哺乳期不可使用本品。 生育 未进行维格列汀与人类生育能力的关联性研究,且无可靠参考文献。
儿童用药
因缺乏安全性和有效性数据,本品不推荐在儿童和青少年(18岁以下)患者中使用。
老年用药
分别在年龄≥ 65岁和≥ 75岁的患者中进行本品临床研究显示,与青年患者相比,老年患者在药物安全性、耐受性及疗效方面不存在明显差异。老年患者无需调整给药剂量(请参见[药代动力学])。
药物相互作用
维格列汀与其它药物发生相互作用的可能性较低。因为维格列汀不是细胞色素P(CYP)450酶系的底物,其对CYP450酶无诱导或抑制作用,所以本品不太可能与活性成分为这些酶的底物、抑制剂或诱导剂的药物发生相互作用。 此外,维格列汀不可能影响与之同时使用且依靠CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5代谢的药物的代谢清除。对2型糖尿病患者常用的处方药或治疗窗较窄的药物与维格列汀之间的药物间相互作用进行了研究。研究结果显示,将其它口服降糖药物(格列苯脲、吡格列酮、盐酸二甲双胍)、氨氯地平、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、缬沙坦或华法林与维格列汀同时服用后,未观察到具有临床意义的药物间相互作用。 与吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲合用 临床试验的结果显示,将维格列汀与口服抗糖尿病药物吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲同时使用时,未发现具有临床有意义的药代动力学相互作用。 地高辛(P-糖蛋白底物)、华法林(CYP2C9底物) 在健康受试者中进行的临床研究的结果表明,维格列汀与这两种药物同时给药后,未出现有临床意义的药代动力学相互作用。但是,尚未在目标人群中进行此项研究。 与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀合用 在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。在这些研究中,将上述药物与维格列汀同时使用后,未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。 与其它口服降糖药类似,维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱,这些药物包括噻嗪类利尿剂、皮质激素、甲状腺激素和拟交感神经药物。
临床试验
据国外临床研究报道。 有超过 15000 名 2 型糖尿病患者参与了持续时间超过 2 年的双盲、安慰剂或阳性药物对照的临床研究。在研究过程中,共有超过 9000 名患者接受了维格列汀的治疗(给药剂量为 50 mg,每日给药一次;50 mg,每日给药两次或 100 mg,每日给药一次)。 共有超过 5000 名男性患者和超过 4000 名女性患者接受了每日 50 mg 或 100 mg 维格列汀的治疗。其中超过 1900 名每日接受 50 mg 或 100 mg 维格列汀治疗的患者年龄在 65 岁以上。这些研究包括维格列汀对未接受过药物治疗的 2 型糖尿病患者进行的单药治疗,以及当其它降糖药不能有效控制血糖时的合用治疗。 总的来看,采用研究结束时患者 HbAlc 相对于基线期的下降值作为评价指标,维格列汀与二甲双胍联合用药能够改善患者的血糖控制情况。在一项为期 24 周的临床试验中,考察了维格列汀 50 mg 每日两次(bid)、维格列汀 50 mg 每日一次(qd)和安慰剂对比作为此前接受二甲双胍单药治疗无效的 2 型糖尿病患者的添加治疗。此试验患者基线平均 HbAlc 为 8.4%。在第 24 周研究终点时,HbAlc 较基线平均下降 0.9%,而经安慰剂校正的 HbAlc 平均下降 1.1%,均有统计学意义(p<0.001)。 在一项为期 24 周的临床研究中,在采用二甲双胍(平均每日剂量:2020 mg)无法有效控制血糖的患者中,对维格列汀(50 mg,每日两次)与吡格列酮(30 mg,每日一次)进行了比较。维格列汀 二甲双胍治疗组和吡格列酮 二甲双胍治疗组患者的平均 HbAlc 相对于基线 HbAlc 平均值(8.4%)分别降低了 0.9% 和 0.1%。接受吡格列酮和二甲双胍治疗的患者体重增加了 1.9 kg。而接受维格列汀和二甲双胍治疗的患者体重仅增加了 0.3 kg。 在一项为期 2 年的临床试验中,在已接受二甲双胍(平均每日剂量:1894 mg)治疗的患者中对维格列汀(50 mg,每日两次)和格列美脲(至多 6 mg/日、两年平均剂量:4.6 mg)进行了比较。研究开始一年后,维格列汀 二甲双胍治疗组和格列美脲 二甲双胍治疗组患者 HbAlc 相对于基线期 HbAlc 平均值(7.3%)分别平均降低了 0.4% 和 0.5%。 在治疗方案中加入维格列汀和格列美脲的患者的体重变化量分别为-0.2 kg 和 1.6 kg。与格列美脲治疗组(16.2%)相比,维格列汀治疗组(1.7%)患者低血糖的发生率显著降低。在研究结束时(2 年),这两个治疗组患者 HbAlc 与基线值相近,患者的体重变化和低血糖发生率之间的差异仍继续维持。 在一项为期 52 周的临床试验中,在单纯使用二甲双胍(基线期二甲双胍剂量为每日 1928 mg)无法控制病情的患者中对维格列汀(50 mg,每日两次)和格列齐特(平均每日剂量:229.5 mg)进行了比较。研究进行 1 年后,维格列汀 二甲双胍治疗组患者 HbAlc 平均降低了 0.81%(基线期 HbAlc 的平均值为 8.4%),而格列齐特 二甲双胍给药组患者 HbAlc 平均降低了 0.85%(基线期 HbAlc 的平均值为 8.5%),此研究结果已达到了统计学上的非劣效性(95%CI:-0.11~0.20)。 维格列汀给药组患者的体重变化量为 0.1 kg。而相比之下,格列齐特给药组患者的体重变化量为 1.4 kg。
药理毒理
据国外文献报道 维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制剂,给药后能快速抑制 DPP-4 活性,使空腹和餐后内源性肠降血糖素 GLP-1(胰`高血糖素样多肽-1)和 GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的水平升高,进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性,促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性 GLP-1 水平,维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性,使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。 在高血糖期间,维格列汀通过升高肠降血糖素水平,增加胰岛素/胰高血糖素的比率,导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少,进而降低血糖。 已知 GLP-1 水平升高能导致消化道排空延迟,但这一现象在维格列汀给药后并未出现。 毒理研究 一般毒理 犬给药后/可见心脏传导延迟现象,无反应剂量(No-effects dose)为 15 mg/kg(根据 Cmax计算,为人体给药剂量 100 mg 剂量时暴露水平(下同)的 7 倍)。 大鼠和小鼠给药后中可见肺泡巨噬细胞增多,药物的无反应剂量分别为 25 mg/kg(根据 AUC 计算,为人体暴露水平的 5 倍)以及 750 mg/kg(142 倍)。 犬给药后可见肠胃道症状,特别是软便、粘液便、腹泻,在高剂量组发现了便血。未能确立药物的无反应剂量。 在短尾猴中进行的一项 13 周毒性试验中,当维格列汀给药剂量 ≥ 5 mg/kg/天时,可见皮肤损伤,一般出现于四肢(手、足、耳部和尾部)。5 mg/kg/天剂量(约相当于人体暴露水平)下仅可见可逆性水疱,组织病理学检查未见异常。 剂量 ≥ 20 mg/kg/天(约相当于人体暴露水平 3 倍)时,可见皮肤剥落、皮肤脱屑、结痂和尾部溃疡以及与之对应的组织病理学改变。剂量 ≥ 80 mg/kg/天时可见尾部坏死。在为期 4 周的恢复期内,160 mg/kg/天给药组动物的皮肤损伤未能恢复。 遗传毒性 维格列汀常规的体外和体内遗传毒性试验结果阴性。 生殖毒性 在大鼠^中进行的生殖力与早期胚胎发育毒性试验中,未见对大鼠生育力、生殖行为以及早期胚胎发育的影响。大鼠和家兔胚胎胎仔发育毒性试验中,大鼠给药后可见胎仔肋骨畸形,同时伴亲代动物体重减轻,无反应剂量为 75 mg/kg(为人体暴露水平的 10 倍);家兔仅在母体出现严重毒性反应的情况下观察到胎仔体重减轻以及提示发育迟缓的骨骼畸形,其无反应剂量为 50 mg/kg (为人体暴露水平的 9 倍)。大鼠围产期毒性试验中,维格列汀剂量 ≥ 150 mg/kg 时可见母体动物毒性、F1 代动物体重一过性减轻以及自主活动减少。 致癌性 在大鼠中进行了一项为期 2 年的维格列汀致癌性研究,药物的口服剂量达 900 mg/kg(约相当于人体最高推荐给药剂量下,药物在人体内暴露水平的 200 倍),未观察到维格列汀增加试验动物的肿瘤发生率。 在小鼠中还进行了另外一项为期 2 年的维格列汀致癌性研究,药物的口服剂量高达 1000 mg/kg,观察到乳腺癌和血管肉瘤的发生率增加,无不良反应剂量分别为 500 mg/kg(人体暴露水平的 59 倍)和 100 mg/kg(人体暴露水平的 16 倍)。 由于缺乏维格列汀和其主要代谢物的遗传毒性资料、以上肿瘤仅在一个种属发生和观察到肿瘤时的高系统暴露比例,因此以上肿瘤在小鼠中发生率增加,并不代表在人体中的风险增大。
药代动力学
吸收 空腹口服给药后,维格列汀能够迅速吸收,其血浆药物峰浓度出现在给药后1.7小时。食物能够略微延迟达峰时间至2.5小时,但是并不改变药物的总暴露水平(AUC)。进食后血浆药物达峰浓度Cmax降低19%,这种变化没有临床意义,因此维格列汀进食或不进食均可给药。该药物的绝对生物利用度为85%。 分布 维格列汀与血浆蛋白的结合率(9.3%)较低,该药物可均匀地分布在血浆和红细胞中。静脉给药后,维格列汀的平均稳态分布容积(Vss)为71 L,提示该药物能够分布到体循环外。 代谢 代谢为维格列汀在人体内的主要消除途径,约占给药剂量的69%。维格列汀的主要代谢产物(LAY 151)没有药理活性,其为氰基基团的水解产物,约占给药剂量的57%,次要代谢产物为氨基水解产物(约占给药剂量的4%)。人肾微粒体酶体外研究表明肾可能是维格列汀水解的主要器官之一,得到主要无活性的代谢产物LAY 151。采用DPP-4缺失大鼠进行的体内试验的结果显示,维格列汀的水解在一定程度上与DPP-4相关。维格列汀不经过CYP450代谢。因此,维格列汀的代谢清除不受合用药物中CYP450抑制剂和/或诱导剂的影响。体外研究的结果显示,维格列汀对CYP450酶系没有抑制或诱导作用。因此,维格列汀不会影响通过CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5进行代谢清除的合用药物。 清除 [14C]维格列汀口服给药后,约有85%的药物通过尿液排泄,有15%的药物能够从粪便中回收。口服给药后,约有23%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。静脉注射给予健康受试者维格列汀后,药物的总血浆和肾脏清除率分别为41 L/hr和13 L/hr。静脉注射给药后,维格列汀的平均消除半衰期约为2小时。口服给药后,维格列汀的消除半衰期约为3小时。 线性 在治疗剂量范围内,维格列汀的血浆药物峰浓度和血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)大致随给药剂量的增加呈比例增加。 特殊人群 性别 在较宽的年龄范围和体重指数(BMI)内的男性和女性健康受试者中,未观察到维格列汀的药代动力学参数出现与性别相关的临床差异。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受性别的影响。 年龄 与青年健康受试者(18~40岁)相比,维格列汀(100 mg/日)在健康老年受试者(≥70岁)中的总暴露水平增加32%,血浆药物达峰浓度增加18%。研究认为,这些改变不具有临床意义,维格列汀对DPP-4的抑制作用不受年龄的影响。 肥胖 BMI对维格列汀的药代动力学参数没有影响。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受BMI的影响。 肝功能不全的患者 在轻度、中度和重度肝功能不全患者[根据Child-Pugh评分分级,得分在6分(轻度)至12分(重度)之间]中,和健康受试者对比,考察了肝功能不全对维格列汀药代动力学参数的影响。维格列汀单次给药后,药物的暴露水平在轻度和中度肝功能不全的患者中降低(分别降低20%和8%),但药物的暴露水平在重度肝功能不全的患者中升高了22%。维格列汀暴露水平改变量(升高或降低)的最高值约为30%,该结果不具有临床意义,维格列汀暴露水平的变化情况与患者肝功能不全的严重程度之间没有相关性。 肝功能不全的患者,包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常上限(ULN)3倍的患者不能使用本品。 肾功能不全的患者 与正常健康受试者相比,维格列汀在轻度、中度和重度肾功能不全患者中的AUC均值分别增加1.4、1.7和2倍,代谢产物LAY151的AUC增加1.6、3.2和7.3倍,BQS867的AUC均值增加1.4、2.7和7.3倍。终末期肾病(ESRD)患者的有限数据表明,其维格列汀暴露量与重度肾功能不全患者相似。ESRD患者中LAY151浓度约比重度肾功能不全患者高2 ~ 3倍。肾功能不全患者用药剂量详见[用法用量]。 血液透析可去除维格列汀至有限水平(给药后4小时经3 ~ 4小时血液透析为3%)。 老年患者 与青年健康受试者(18 ~ 40岁)相比,本品(100 mg/天)在健康老年受试者(≥70岁)中的总暴露水平增加32%,血浆药物峰浓度增加18%。研究认为,这些改变不具有临床意义,本品对DPP-4的抑制作用不受年龄的影响。 儿童患者 目前尚未得到本品在儿童中的药代动力学数据。 种族 根据有限的数据,种族因素对维格列汀的药代动力学性状没有明显影响。
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