产品介绍本品与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病患者。
用法用量本品给药方法如表1所示，第1个疗程的第1-3天为剂量爬坡期。在每个疗程的第1-7天本品与阿扎孢苷联用
禁忌无
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
根据在动物试验中观察到的结果及其作用机制(见[药理毒理]),妊娠女性服用本品可能会造成胚胎-胎儿毒性。尚无可用的数据表明妊娠女性服用本品会出现药物相关风险。在器官形成期，小鼠接受维奈克拉给药，当其暴露量为人类暴露量(基于在推荐的400 mg每日剂量下的AUC)的1.2倍时，维奈克拉具有胎仔毒性。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。 尚不清楚在适用人群中主要出生缺陷和流产的背景风险预测值。所有妊娠都有先天缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。
哺乳
尚无人乳中存在本品分泌、对接受母乳喂养婴儿的影响、或对乳汁分泌影响的相关数据。 当对哺乳大鼠给药时，维奈克拉出现在乳汁中(见[药理毒理])。 由于接受母乳喂养的婴儿有发生潜在的严重不良反应的可能性,因此建议女性在本品治疗期间以及末次给药后1周内停止母乳喂养。 育龄女性和男性
妊娠妇女使用本品可能会对胎儿造成伤害(见[注意事项)。
妊娠检测
育龄女性在开始本品给药前需接受妊娠检测。
避孕
建议育龄女性在本品治疗期间以及最后一次给药后至少30天内进行有效避孕。
不孕不育
根据动物中的研究结果，本品治疗可能会导致男性的生育能力受损(见[药理毒理)。
儿童用药尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药在临床试验中,接受本品联合阿扎胞苷治疗的67例患者中, 96％的患者年龄>65岁，63％的患者年龄>75岁。 在AML患者中进行的本品临床研究中，未入组足够数量的年轻成年人，无法确定65岁及以上的患者与年轻患者在应答方面是否存在差异。
药物相互作用其他药物对本品的影响 强效或中效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂 本品与强效或中效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂同时使用，可使维奈克拉的Cma x和AUC0-INF增加(见[药代动力学])，这可能增加本品包括TLS在内的毒性风险(见[注意事项])。
在AML患者中，需调整本品的剂量并严密监测其不良反应(见[用法用量])。
在强效或中效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂终止给药后2~3天，恢复与抑制剂伴随用药前的本品剂量(见[用法用量])。 在本品治疗期间，避免食用葡萄柚产品、塞维利亚橘子和杨桃，因为它们含有CYP3A抑制剂。
强效或中效CYP3A诱导剂
本品与强效CYP3A诱导剂同时使用可使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF降低(见[药代动力学])，这可能会降低本品的疗效。应避免强效CYP3A诱导剂或中效CYP3A诱导剂与本品同时使用。
本品对其他药物的影响
华法林
本品与华法林同时给药会导致华法林的Cmax和AUC0-INF增加(见[药代动力学])，这可能会增加出血的风险。应严密监测接受本品与华法林同时给药患者的国际标准化比值(INR)。
P-gp底物
本品与P-gp底物同时给药会导致P -gp底物的Cmax和AUC0-INF增加(见[药代动力学]),这可能会增加这些底物的毒性。应避免本品与P-gp底物同时使用。若必须同时使用P-gp底物，需在本品给药前至少6小时进行P-gp底物单独给药。
临床试验在年龄≥75岁或因合并症(符合下述标准中的一项或多项)不适合接受强诱导化疗的新诊断的AML患者中对本品进行了研究:基线ECOG体能状态评分为2-3、严重的心脏或肺部合并症、中度肝功能损害、CLcr <45 mL/min或其他合并症。基于完全缓解率(CR) 和CR持续时间确定疗效。
研究M14-358
M14-358是一项在新诊断的AML患者中进行的本品联合阿扎胞苷(n=84)治疗的非随机、开放的临床试验。在该研究的患者中，67例患者接受了阿扎胞苷联合治疗，患者为年龄在75岁或以上，或者因合并症不能接受强诱导化疗。
患者接受维奈克拉400mg (剂量爬坡后的最终剂量)，每日一次(见[用法用量] )给药。在剂量爬坡期间，患者接受TLs预防并住院监测。阿扎胞苷从第1疗程第1天开始, .在每个28天疗程的第1-7天给予75 mg/m2,静脉注射或皮下注射。患者持续接受治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在临床试验中,通过降低阿扎胞苷剂量处理血液学毒性，参见阿扎胞苷说明书。
人群的基线人口统计学和疾病特征参见表6。
本品联合阿扎胞苷的中位随访时间为7.9个月(范围: 0.4~ 36个月)。在分析时，达到CR的患者，缓解持续的中位时间为5.5个月(范围: 0.4~30个月)。缓解持续时间定义为首次记录CR到数据截至日期或者CR到复发的时间。
接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者,达到首次CR或CRh的中位时间为1.0个月(范围:0.7至8.9个月)。
在接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者中，7.5％ (5/67) 的患者随后接受了干细胞移植。
该研究另外入组了17例患者(年龄范围: 65~74岁)，未患有无法接受强诱导化疗的已知合并症，接受了本品联合阿扎胞苷治疗。17例接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者的CR率为35％ (95％CI: 14％， 62％)。CRh率为41％ (95％CI: 18％，67％)。7例(17％)患者随后接受了干细胞移植。
心脏电生理研究
在一项176例血液学恶性肿瘤经治患者中开展的开放性、单臂研究中,评估了本品高达1200mg、每日一次(批准的最大推荐剂量的2倍)、多次给药对QTc间期的影响。本品对QTc间期无较大影响(即>20ms)，维奈克拉暴露和QTc间期变化之间无相关性。
药理毒理药理作用
维奈克拉(Venetoclax) 是选择性的、口服可吸收的BCL-2 (-种抗凋亡蛋白)小分子抑制剂。已有研究显示BCL-2在CLL细胞和AML细胞内过度表达,介导肿瘤细胞的存活，并与化疗药物耐药性相关。维奈克拉通过直接与BCL-2蛋白结合,取代促凋亡蛋白(如BIM)与BCL-2蛋白的结合，引发线粒体外膜通透性增加和半胱天冬酶的活化，帮助恢复凋亡过程。非临床研究显示，维奈克拉对过度表达BCL-2的肿瘤细胞有细胞毒活性。
毒理研究
遗传毒性
维奈克拉的细菌致突变(Ames)试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验结果均为阴性。维奈克拉剂量达835mg/kg时，小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。代谢产物M27的Ames和染色体畸变试验结果均为阴性。
生殖毒性
采用雄性、雌性小鼠开展了生育力和早期胚胎发育研究。研究中评估交配、生育力、着床后的胚胎发育。维奈克拉剂量达600 mg/kg/天时，对发情周期、交配、生育力、黄体、子宫内着床或每窝存活胎仔数未见影响。但是，基于犬在暴露量低至0.5倍人用剂量400mg的暴露量(以AUC计)时可观察到睾丸毒性(生殖细胞损失)，维奈克拉对男性生育力存在风险。 胚胎-胎仔发育研究中，妊娠小鼠和妊娠兔在器官发生期给予维奈克拉。维奈克拉150mg/kg/天(以AUC计，母体暴露量约为人每天400 mg时暴露量的1.2倍)引起小鼠着床后流产增加和胎仔体重降低，在小鼠和兔中均未见致畸性。 哺乳期大鼠于分娩后第8至10天单次经口给予维奈克拉150mg/kg,维奈克拉的乳汁含量比血浆含量低1.6倍。乳汁中主要为原型药物(维奈克拉)和三种痕量水平的代谢产物。 致癌性 尚未开展维奈克拉的致癌性研究。
幼龄动物毒性
幼龄动物毒性试验中，小鼠于出生后第7至第60日经口给予维奈克拉10、30、100mg/kg/天，≥30mgkg/天可见毒性反应的临床表现包括活动性下降、脱水、皮肤苍白和弓背; 100mg/kg/天可见死亡和对体重的影响;与维奈克拉相关的其他反应为>10mg/kg/天的淋巴细胞可逆性降低。10mg/kg/天剂量约为在临床上给予20 kg体重儿童400mg的剂量的0.06倍(以mg/m2计)。
其他毒性
维奈克拉可引起犬多种组织(包括胆囊、胰腺外分泌部和胃)出现微小至轻度的单细胞坏死，但未见组织完整性的破坏或器官功能障碍的证据。经过4周给药期和随后的4周恢复期,部分组织中仍存在极少量单细胞坏死，尚未评估更长给药周期或恢复期后的可逆性。
对犬约3个月连续每天给予维奈克拉后，维奈克拉可引起由于黑色素损失导致的犬毛逐渐变白。
储藏密封，不超过30℃保存
