产品介绍既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。
用法用量推荐剂量和服用方法 成人的推荐起始剂量约为35mg/m2/次,早晚餐后1小时内口服,每日两次,于每一个疗程的第1-5天和第8-12天口服,28天为一个疗程。应持续服用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据体表面积(BSA)计算剂量(见表1)。最高剂量为80mg/次。如果漏服,不得补服漏服的剂量。 剂量调整 根据患者的安全性和耐受性调整剂量。 最多允许3次减量至最低剂量为20mg/m2/次,每日两次。在减量后不得增加剂量。如果出现血液学和/或非血液学毒性,应根据表2、表3和表4的暂停、恢复和减量标准采取相应措施。 特殊患者人群 肝功能异常?轻度肝功能异常 对于轻度肝功能异常患者不建议调整起始剂量(见[药代动力学])。 中度或重度肝功能异常尽管基于非常有限的数据,因为基线中度肝功能异常患者中的3级或4级高胆红素血症的发生率较高,对于基线中度或重度肝功能异常(美国国家癌症研究所[NCI]标准C和D组,总胆红素>1.5×ULN)的患者不建议使用本品(见[注意事项] 和[药代动力学])。 肾功能异常 轻度肾功能异常(CLcr60-89mL/min)或中度肾功能异常(CLcr30-59mL/min)对于轻度或中度肾功能异常患者不建议调整起始剂量(见[注意事项]和[药代动力学])。 重度肾功能异常(CLcr<30mL/min)或终末期肾病 对于重度肾功能异常或终末期肾病患者不建议使用本品,因为尚无针对这些患者的数据(见 [注意事项])。 儿童患者 转移性结直肠癌儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。 老年患者 对于年龄≥65岁的患者,无需调整起始剂量。对于年龄>75岁患者的有效性和安全性数据有限。
禁忌对本品成份有超敏反应的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 尚无孕妇使用本品的数据。根据其作用机制,怀孕期间服用曲氟尿苷,可能导致胎儿的先天性畸形。动物研究中显示本品具有生殖毒性(见[药理毒理])。 哺乳 尚不清楚本品或其代谢产物是否经人乳汁排泄。动物研究表明,曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶和/或其代谢产物经乳汁排泄(见[药理毒理])。无法排除本品对母乳喂养婴儿的风险,本品治疗期间以及末次给药之后一天必须停止哺乳。 避孕 根据动物研究结果,孕妇服用曲氟尿苷,可能导致对胎儿的伤害。育龄妇女在本品治疗期间和治疗后6个月内应避免怀孕。因此,有生育能力的妇女在此期间应采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否降低激素类避孕药的作用,因此使用激素类避孕药的妇女应添加屏障避孕方法。有生育能力伴侣的男性应在治疗期间和治疗后6个月内采取有效的避孕措施。 生育能力 尚无本品影响人类生育能力的数据。动物研究结果表明,不会对雄性和雌性动物的生育能力产生影响(见[药理毒理])。
儿童用药转移性结直肠癌儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。
老年用药在RECOURSE研究中,有533名患者接受本品治疗;44%为65岁以上,而7%为75岁以上。65岁以上患者对比年轻患者,在有效性上未观察到总体差异,不建议根据年龄对本品的起始剂量进行调整。 与未满65岁的患者相比,接受本品治疗的65岁以上患者的下列发生率更高:3级或4级中性粒细胞减少(48%对比30%),3级贫血(26%对比12%),3级或4级血小板减少(9%对比2%)。
药物相互作用曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物,且不被细胞色素P450(CYP)酶代谢。替匹嘧啶在人的肝脏或肝细胞中均不会被代谢。 体外研究表明,曲氟尿苷、替匹嘧啶和FTY不抑制CYP酶,对CYP1A2,CYP2B6或CYP3A4/5均无诱导作用。 体外研究表明,曲氟尿苷并非人摄取性和外排性转运体的抑制剂或底物。
临床试验1. 全球Ⅲ期临床试验结果(RECOURSE) RECOURSE研究是在有既往治疗史的转移性结直肠癌(mCRC)患者中进行的一项国际、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,评估了本品的临床有效性及安全性。共有800名患者按2:1的比例随机分组接受本品(N=534)加最佳支持治疗(BSC)或安慰剂(N=266)加BSC的治疗。按照KRAS状态(野生型对比突变型),自首次确诊转移的时间(<18个月对比≥18个月)以及地区(日本对比美国,欧洲和澳大利亚)进行随机化分层。关键的入组标准为对转移性结直肠癌之前至少进行过2线标准化疗的治疗,ECOG评分(PS)为0-1,无脑转移,在过去的4周内没有发生需要引流的腹水。起始剂量为35mg/m2/次,每日早晚餐后口服两次,于每一疗程的第1-5天和第8-12天口服,28天为一疗程。持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。主要有效性终点指标为总生存期(OS),关键次要有效性终点指标为无进展生存期(PFS)。患者的中位年龄为63岁,61%为男性,白种人和亚洲人分别占58%和35%,所有患者的基线ECOG评分(PS)均为0或1。疾病的原发部位为结肠(62%)或直肠(38%),KRAS基因型为野生型(49%)或突变型(51%)。所有患者之前均接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的化疗。除1例患者外所有患者都接受过贝伐单抗治疗,且除2例KRAS野生型肿瘤患者外均接受过帕尼单抗或西妥昔单抗治疗。与安慰剂加最佳支持治疗相比,本品加最佳支持治疗的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著延长。 2.亚洲Ⅲ期临床试验结果(TERRA) TERRA研究是一项在亚洲地区,在有既往治疗史的转移性结直肠癌(mCRC)患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照2712371761085322843213511478481971Lonsurf(N)安慰剂(N)Lonsurf(N)安慰剂(N)036912151821242730生存期(月)1.00.50生存率的Ⅲ期研究,评估了本品的临床有效性及安全性。共有406名患者按2:1的比例随机化分组接受本品(N=271)或安慰剂(N=135)的治疗。按照KRAS状态(野生型对比突变型),以及国家(中国,韩国与泰国)进行随机化分层。关键的入组标准为对转移性结直肠癌之前至少进行过2线标准化疗的治疗,ECOG评分为0-1,无脑转移,在过去的4周内没有发生引流的腹水。起始剂量为35mg/m2/次,每日早晚餐后口服两次,于每一疗程的第1-5天和第8-12天口服,28天为一疗程。持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。主要有效性终点指标为总生存期(OS),关键次要有效性终点指标为无进展生存期(PFS)。患者的中位年龄为58岁,63%为男性,所有患者均为亚洲人,所有患者的基线ECOG评分均为0或1。疾病的原发部位为结肠(57%)或直肠(43%)。KRAS基因型为野生型(63%)或突变型(37%)。所有患者在之前均接受过基于氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的化疗。本研究试验组中有45.4%的患者既往接受过抗VEGF和/或抗EGFR治疗,其中仅接受过抗VEGF治疗的有19.2%,仅接受过抗EGFR治疗的有17.0%,两者均接受过的有9.2%;安慰剂组中有51.1%的患者既往接受过抗VEGF和/或抗EGFR治疗,其中仅接受过抗VEGF治疗的有20.0%,仅接受过抗EGFR治疗的有18.5%,两者均接受过的有12.6%。与安慰剂治疗相比,本品的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著延长。 共有305名中国患者按2:1的比例随机化分组接受本品(N=204)或安慰剂(N=101)的治疗。基线期KRAS和BRAF状态在两组之间并无明显差异。对于中国患者最常见的既往抗癌治疗、转移性抗癌治疗、辅助和新辅助抗癌治疗与对应的总体既往抗癌治疗情况相一致。在中国患者中,观察到了本品治疗所带来的OS、PFS改善效果。中国患者的中位OS在本品组为7.9个月[95%CI:7.0,9.3],安慰剂组为7.2个月[95%CI:5.9,8.7]。中位PFS在本品组为2.0个月[95%CI:1.9,3.0],安慰剂组为1.8个月[95%CI:1.7,1.8]。
药理毒理药理作用 本品由基于胸苷的核苷类似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制剂替匹嘧啶按照摩尔比1:0.5(重量比1:0.471)组成。替匹嘧啶通过胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代谢从而增加其暴露。药物进入肿瘤细胞后,曲氟尿苷整合到DNA中干扰DNA合成并抑制细胞增殖。在KRAS野生型和突变型人结直肠癌小鼠异种移植模型中,可见曲氟尿苷/替匹嘧啶的抗肿瘤活性。 毒理研究 遗传毒性:曲氟尿苷/替匹嘧啶细菌回复突变试验,哺乳动物细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阳性。 生殖毒性:动物试验结果显示,曲氟尿苷/替匹嘧啶对雄性大鼠的生育力无影响。雌性大鼠可见黄体数和植入胚胎数剂量相关性增多,但对其生育力无影响。妊娠大鼠在器官形成期,每日1次经口给予曲氟尿苷/替匹嘧啶,剂量为15,50和150mg/kg(曲氟尿苷当量)。曲氟尿苷给药剂量大于或等于50mg/kg时(约为临床剂量35mg/m2/次每日2次时暴露量的0.33倍)可见胎鼠体重降低。曲氟尿苷给药剂量为150mg/kg时(约为临床剂量35mg/m2/次每日2次时暴露量的0.92倍)可见胚胎致死和结构异常(卷尾,腭裂,先天性缺指,全身性水肿,大血管改变和骨骼畸形)。哺乳期大鼠给予含[14C]-曲氟尿苷(FTD)或[14C]-替匹嘧啶(TPI)的曲氟尿苷/替匹嘧啶,药物可分泌至乳汁。致癌性:未开展致癌性研究。
储藏密封,室温(10~30℃)保存。