产品介绍适应症:本品用于治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病和成人迟发性运动障碍。
用法用量根据舞蹈病或迟发性运动障碍的减少情况和耐受性,为每名表著单独确定本品剂量。当首次用药时,推荐起始剂量为:亨廷顿病患者每天6mg(它服输药,每天一次),迟发性运动障碍患者每天12mg(6mg每天两次)。
本品的剂量可以每周增加一次,以6mg/d为增量,最大推荐日剂量为48mg·
每日总剂量为12mg或以上时,分两次给药本品应与食物同服[见药代动力学。
·本品需整片吞服。不要咀嚼、压碎或掰开。
对于有QT 延长风险的患者,评估每日总剂量增加至24mg以上前后的QT间期[见注意事项,药物相互作用。
强CYP2D6抑制剂用药者的剂量调整
在接受强 CYP2D6 抑制剂(如奎尼丁、抗抑郁药,如帕罗西汀、氟西汀和安非他酮)治疗的患者中,本品的每日总剂量不应超过 36mg(最大单次剂量为18mg)[见药物相互作用,药代动力学。
CYP2D6慢代谢尝的剂量调强
在CYP2L6 慢代诩者中,.个品的每日总剂量不州超过 :36mg(最大单次剂量为18mg)[见注意事项。
停止和中断治疗
对于需要停止本品治疗的患者,可以直接停止,无需逐渐减量。治疗中断超过一周后,应在恢复用药时通过重新滴定的方式进行治疗。对于治疗中断不到一周的患者,可按之前的维持剂量恢复治疗,无需滴定。
禁忌禁用于以下患者:有自杀倾向的亨廷顿病患者,或者有未经治疗或未充分治疗的抑制患者【见注意事项】。 肝损害患者【见注意事项,药代动力学】。正在服用利血平的患者。停用利血平后,应至少等待20天,才可开始服用安泰坦【见药物相互作用】。 正在服用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的患者,安泰坦不得与MAOI联合使用,或在中断MAOI治疗14天内使用。正在服用丁苯那嗪(XENAZINE)或缬苯那嗪【见药物相互作用】
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 关于孕妇服用安泰坦的相关发育风险尚无足够数据。在大鼠胎儿器官形成期间对其施用氚苯那嗪后,对其胚胎胎儿发育未有明显的不利影响。然而、对和哺乳,期间的大鼠施用丁苯那嗪后,导致其死产和产后后代死亡率增加[见动物数据]。 对于适应症人群,重大出缺陷和流产的背景风险不详。 动物数据 给胚胎胎儿器食形成期间妊娠大鼠口服丁苯那嗪(5、10或30mg/kg/天)或丁苯那嗪(30mg/kg/天)对其胚胎胎儿发育未有明显影响。测试的最高剂最为人体最大推荐剂量48mg/天的6倍,剂量以体表面积(mg/m2) 计。 兔胚胎胎儿器官形成期间或大鼠妊娠和哺乳期间服用氚丁苯那嗪的影响尚未评估。 当在给胚胎胎儿器官形成期间的妊娠兔口服高达60mg/kg/天的剂量时,丁苯那嗪对其胚胎胎儿发育未有影响。当从的胎胎儿器官形成开始到哺乳,期给雌性大鼠服用丁苯那嗪(剂量为5、15和30mg/kg/天)时,观察到死胎和后代产后死亡率在15和30mg/kg/天的剂量中增加,且在所有剂量下观察到幼仔成熟延迟。 哺乳 未有关于母乳中氚丁苯那嗪或其代谢物的存在、对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的数据。 应将发育及母乳喂养的健受益与母亲对安泰坦的临床需求及安泰坦或潜在母体病症对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一同予以考虑。
儿童用药尚未确定儿科患者中的安全性和有效性。
老年用药安泰坦的临床研究未纳入足够数量的年龄≥65岁受试者以确定其对药物的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验未发现老年患者与年轻患者之间的反应有差异。一般而言,应谨慎选择老年患者的用药剂量,通常,应以剂量范围中的最低剂量开始.要考虑到肝、肾和心功能障碍的更高发生率以及含并疾病或其他药物治疗情况。
药物相互作用强效CYP2D6抑制剂 在维持安泰坦稳定剂量的患者中添加强CYP2D6抑制剂时.可能需要降低安泰坦剂虽。已显示联合便用强CYP2D6抑制剂(例如帕罗西汀、氟、奎尼丁、安非他酮)可将氚丁苯那嗪的活性二氢代谢物的全身暴露增加约3倍。安泰坦的每日剂量不应超过36mg,服用强CYP2D抑制剂的患者安泰坦最大单次剂量不应超过18mg。[见用法用量.药代动力学]。 导致QTc延长的药物 丁苯那嗪是一种密切相关的VMAT2抑制剂,可导致校正的QT(QTc)间期增加。临床相关的QT延长也可能发生在使用安泰坦的过程中[见注意事项,药代动力学]。 对于所需安泰坦每日剂量大于24mg的患者,如果这些患者在使用安泰坦的同时也在使用其他已知能延长QTc的药物.则应在增加安泰坦或其他己知能延长QTc的药物剂量前后评估QTc间期。已知延长QTc的药物包括抗精神病药物(例如氯丙嗪、氟哌啶醇、甲硫达嗪、齐拉西酮)、抗生素(例如莫西沙星)、1A类(例如喹尼丁、普鲁卡因胺)和第III类(例如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物。 利血平 利血平不可逆地与VMAT2结舍,其作用可持续数天。医生应待到舞蹈病或运动障碍再次出现后,再给患者服用安泰坦以降低超剂量的风险以及降低中枢神经系统血清素和去甲肾上腺素的严重耗竭。停用利血平后,应至少等待20天,才可开始服用安泰坦。安泰坦和利血平不得同时服用,[见禁忌症]。 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 正在服用MAOI的患者禁用安泰坦。安泰坦不得与MAOI联合使用、或在中断MAOI治疗14天内使用[见禁忌症]。 抗精神病药 同时服用安泰坦和多巴胺拮抗剂或抗精神病药物可能会增加帕金森症、NMS和静坐不能的风险。 酒精或其他镇静药 同时服用酒精或其他镇静药可能会产生累积作用,并加重镇静和嗜睡症状。[见注意事项] 同时服用丁苯那嗪或缀苯那嗪 正在用丁苯那嗪或缬苯那嗪的患者禁用安泰坦。安泰坦可于丁苯那嗪停药后的第二天开始服用。
临床试验与亨廷领病有关的附蹈病的双盲、安慰剂对照研究
安泰坦作为治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病的疗效主要确立于研究1(一项在90名患有与亨廷顿病有关的舞蹈病的门诊患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验〉。亨廷顿病的诊断基于家族史、神经系统检查和基因测试。治疗持续时间为12周,包括8周剂量滴定期和4周维持期,在此之后进行1周洗膜。未对患者进行停药设盲。安泰坦以每天6mg开始,并以每周6mg的增量向上滴定,直至达到令人满意的舞蹈病治疗,或出现无法忍受的到作用,或直至达到每天48mg的最大剂量。主要疗效终点为最大贺蹈病总分,这是统一亨廷顿病评定是表(UHDRS)中的一项。该显表对身体的7个不同部位,将师蹈病评分为0至4(0表示无舞蹈病)、总分为0到28分。
入选的90名患者中,87名患者完成了研究。平均年龄为54岁(23-74岁)。患者中56%为男性,92%为高加索人。滴定后的平均剂量为每天40mg。表3和图1总结了安泰坦对基于最大舞蹈病总分的影响。安泰坦治疗的患者的最大舞蹈病总分从基绫到维持期(第9周和第12周的平均值)降低了约4.4个单位,而安慰剂组约为1.9个单位。-2.5单位的治疗效果具有统计学意义(p<0.0001)。维持期终点为第9周和第12周访视的最大舞蹈病总分的平均值。在第13周随访时(停止研究药物后1周),接受安泰坦治疗的患若的最大舞蹈病总分恢复到基线(图1)。
表3:在研究1中用安泰坦治疗的亨廷顿病患者的最大舞蹈病总分(TMCa)从基线到维持治疗的改变
图1;研究1中随时间推移的最大舞蹈病总分
图2:研究1中最大舞蹈病总分变化的分布
图2显示了研究1中最大舞蹈病总分值变化的分布。负值表示舞蹈病减少,正数表示舞蹈病增加。
一项由康者评价的总体印象变化评估了患者对其整体亨廷顿病症状的评价。51%接受安泰坦治疗的患者在治疗结束时将其症状评为“明显改善”或“大大改善”,而安慰剂治疗的患者仅为20%。
在医生评定的临床总体印象变化中,42%接受安泰坦治疗的患者在治疗结束时症状评为“明显改善”或“大大改善”,而安慰剂治疗患者仅为13%。
迟发性运动障碍
安泰坦治疗迟发性运动障碍的疗效确立于两项在335名成人门诊患者(因使用多巴胺受休拮抗剂引起迟发性运动障碍)开展的12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。患者曾使用多巴胺受体拮抗剂(抗精神病药,甲氧组普胺)至少3个月(或60岁及以上患者使用1个月)。同时诊断包括精神分裂症/分裂情感性障碍(62%)和悄感障得(33%)。对于同时使用抗精神病药,64%的患者接受非典型抗精神病药,12%接受典型或联合抗精神病药,24%未接受抗精神病药。
异常不自主运动量表〔AIMS)是评估迟发性运动障碍严重程度的主要疗效指标。AIMS是一个含12种项目的量表;项目1至7评估了跨身体区域非自愿运动的严重程度,这些项目用于本研究。7个项目中的每一个均按0至4的等级评分,评分为:0=不存在;1=最小,可能是正常值极值(异常运动很少发生和/或难以检测)﹔2=轻微〔异常运动不经常发生且易于检测); 3=中等(频繁发生异常运动且易于检测)或4=严重〔异常运动几乎连续发生和/或极端强度发生)。AIMS的总分〈项目1至7的总和)因此可能介于0至28之间,分数的下降表明情况有所改善。
在研究1 (一-项12周的安慰剂对照团定剂量试骀〉中,患有迟发性运动障碍的成人随机分为1:1:1: 1,即分为12mg安泰坦、24mg安泰
坦,36mg安泰坦或安慰剂组。治疗持续时间仓括4周剂量递增期和8周维持期,此后进行1周洗脱。安泰坦的剂最从每天12mg开始,每周增加6mg/天。达到每天12mg.24mg或36mg的剂量目标。人群(n=222)为21至81岁(平均57岁),48%为男性。79%为高加索人。在研究1中,对于从基线到第12周接受安泰坦治疗的患者的AIMS总分,与安慰剂组的、1.4个单位相比,-36mg和24mg组的AIMS总分分别改善了3.3和3.2个单位(表4中的研究1)、图3显示了在研究过程中AIMS总分的改善。数据并末表明不同人群的疗效存在显著差异。图4显示了从基线到第12周的基于AIMS总分的治疗反应牢分布。
AIMS总分的平均变化如图3所示。
在研究2中(一项12周,安慰剂对照的灵活剂量试验),患有迟发性运动障碍的成人(r=1.13)接受每日剂量的安慰剂或安泰坦,从每天12mg开始,每隔1周增加6mg,直至运动障碍得到满意的控制。或出现不能忍受的副作用,或达到每天48mg的最大剂量。治疗持续时间包括6周剂显滴!定期和6周维持期此后进行1周洗脱。人群为25至75岁(平均55岁),.48%为男性.A0%为高加索人。患者在6周内涵定至最佳剂量。治疗后安泰坦的平均剂显为每天38.3mg。无证据表明不同人群的疗效存在显著差异。存研究2中,接受安泰坦的患者的AIMS总分显示从基线到终点(第12
表4:在研究1和研究2中用安泰坦治疗的患者的AIMS总分的改善
*在校正多重性后,与安慰剂在统计学上显著不同的剂量。
LS平均值=最小二乘平均值;SD=标准差;SE =标准误差;Cl=双侧95%置信区间
图3: 与安慰剂相比,安豪坦的AIMS总分较甚线的最小二乘平均值变化〔研究1)
图4:在第12圜结束时具有特定AIMS总分改善幅度的患者百分比(研究1)
药理毒理药理作用
氘丁苯那嗪治疗迟发性运动障碍和亨廷顿病患者的舞蹈病的确切作用机制尚不明确,但认为与其可逆性耗竭神经末梢的单胺类物质(如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺)有关。氘丁苯那嗪的主要循环代谢物( α -HTBZ和β -HTBZ)是囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)的可逆性抑制剂,导致突触囊泡单胺类物质摄取的减少和单胺储存的耗竭。
毒理研究 遗传毒性 氚丁苯那嗪及其代谢产物氚代 α -HTBZ和 β-HTBZ的Ames实验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 尚未评估氚丁苯那嗪对生育力的影响。雌性大鼠连续3个月经口给予氚丁苯那嗪5、10、30mg/kg/天,备剂虽均导致动情周期紊乱,最低剂造Smg/kg/天以体表面积(mgim2)计约相当于人最大推荐剂擞 (MRHD)48mg/天。雌性大鼠于交配前至雒娠第7天经口给予丁苯那膝5、15、30mg/kg/天,各剂量均可导致动情周期紊乱;雄性大鼠于交配前至交配期间经口给予丁苯那嗪5、15、30mg/kg/天,与未给药雌性大鼠进行交配,未对交配、生育指数或精子参数(活力、数量、密度)产生影响。 妊娠大鼠于器官发生期经给予氚丁苯那嗪5、10、30mg/kg/天(以mg/m2计,高剂量相当于MRHD 48mg/天的6倍)或丁苯那嗪30mg/kg/天,未见胚胎/胚仔发育毒性。 尚未评估氚丁苯那嗪于兔器官发生期给药或大鼠于妊娠期和哺乳期给药的影响。妊兔于器发生期经口给予丁苯那嗪达60mg/kg/天、未见胚胎/胚仔发育毒性。妊娠大鼠于器官发生期开始至哺乳期经口给予丁苯那嗪5、15、30mg/kg/天,高、中剂量下观察到死产和子代出生后死亡率增加,且在所有剂量下均观察到幼仔成熟延迟。 致癌性 氚丁苯那嗪未进行致癌姓试验。P53+/-转基因小鼠连续26周经口给予丁苯那嗪5、15、30mg/kgl天,未见肿瘤发生率增加。
储藏避光,密封,在25℃以下干燥处保存。