产品介绍适用于人类表皮生长因子受体2 (HER2)阳性的早期乳腺癌成年患者,在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。
用法用量预防腹泻
推荐在治疗的前2个周期(56天)期间给予止泻药预防,并应在首剂奈拉替尼给药时开始(见[用法用量]剂量调整、[注意事项)。
指导患者按照表1所示服用洛哌丁胺,调整使用频率将每日排便控制在1-2次。
根据临床需要,可以通过暂时中断奈拉替尼给药或减少其用药剂量来控制腹泻(见[用法用量]剂量调整)。
推荐剂量及方案
奈拉替尼的推荐剂量为240mg (6片),每天一次,随餐服用,连续用药一年。
指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼。应整片吞服奈拉替尼(药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开)。
如果患者漏服,不得补服漏服的剂量,应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。
剂量调整
针对不良反应的剂量调整
建议根据个体安全性与耐受情况调整奈拉替尼的剂量。可能需要中断给药和/或减少剂量来控制某些不良反应,参见表2至表5。对于未能从治疗相关毒性中恢复至0-1级、有导致治疗延迟> 3周的毒性或不能耐受每天120 mg的患者,停止使用奈拉替尼。如临床指征所示,其他临床情况可能会导致剂量调整(例如不可耐受的毒性,持续性的2级不良反应等)。
针对腹泻的剂量调整
腹泻管理需要通过正确使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量。表4中列出了在腹泻情况下奈拉替尼剂量调整的指南。
针对肝脏损害的剂量调整
重度肝脏损害患者(Child Pugh C)中奈拉替尼起始剂量降低至80 mg。对于轻度至中度肝脏损害(Child PughA或B)患者,不推荐剂量调整(见[不良反应]及[药理毒理])。
针对肝脏毒性的剂量调整
表5中列出了肝脏毒性情况下奈拉替尼剂量调整的指南。对于发生需要静脉输液治疗的≥3级腹泻或任何肝脏毒性的体征或症状,如疲乏加重、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹或嗜酸粒细胞增多的患者,应评估肝功能的变化。肝脏毒性评价期间还应收集分段胆红素和凝血酶原时间(见[注意事项])。
联合使用降低置酸的药物
质子泵抑制剂(PPI): 避免与奈拉替尼联合用药(见[药物相互作用])。H2受体拮抗剂:在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼(见[药物相互作用])。
抗酸药:在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼(见[药物相互作用])。
禁忌无
孕妇及哺乳期妇女用药避孕措施
育龄女性在开始奈拉替尼治疗之前应进行一次妊娠检查,在奈拉替尼治疗期间和最后一剂给药后至少 1个月内采取有效的避孕措施。如果男性患者的女性伴侣有生殖能力,建议在治疗期间和最后一剂奈拉替尼后 3个月内采取有效的避孕措施。
孕妇
基于动物研究结果及其作用机制,妊娠女性接受奈拉替尼治疗可能导致胎儿伤害,应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。本品适应症人群的显著出生缺陷和流产尚不清楚,然而,报道的中国人群显著出生缺陷率为5.6%, 自然流产率为9.8%。
哺乳期妇女
没有关于人乳中检出奈拉替尼或其代谢产物的数据、或人母乳喂养对婴儿的影响或对乳汁生成有影响的数据。由于奈拉替尼用药可能导致母乳喂养的婴儿出现严重不良反应,建议服用奈拉替尼的哺乳期女性不要母乳喂养,直至最后一次用药之后至少1个月。
儿童用药尚不明确奈拉替尼在儿童患者中的安全性和疗效。
老年用药在ExteNET研究中,奈拉替尼组平均年龄为52岁: 1236 名患者<65岁,172名患者>65 岁,其中25名患者75岁或以上。
≥65岁组和<65岁组中因不良反应导致奈拉替尼治疗终止的比例分别为44.8%和25.2%,严重不良反应的发生率分别为9.9%和7.0%,其中>65 岁组中最常报告的严重不良反应包括呕吐(2.3%)、腹泻(1.7%)、肾衰(1.7%)和脱水(1.2%)。
药物相互作用其他药物对奈拉替尼的影响
表7包含了影响奈拉替尼药代动力学的药物相互作用。
奈拉替尼对其他药物的影响
P-糖蛋白(P-gp) 的底物,奈拉替尼与地高辛(一种P-gp底物)伴随用药增加了地高辛浓度(见[药代动力学]),地高辛的浓度增加可能导致包括心脏毒性在内的不良反应风险的增加。请参阅地高辛处方信息以了解由于药物相互作用而进行剂量调整的推荐。奈拉替尼可抑制其他P-gp底物( 例如达比加群,非索非那定)的转运。
临床试验乳腺癌患者的强化辅助治疗
ExtNET研究(NCT00878709)是一项多中心、 随机、双盲、安慰剂对照研究,评价了HER2阳性乳腺癌女性患者在完成曲妥珠单抗辅助治疗后接受奈拉替尼治疗的安全性和疗效。
在完成曲妥珠单抗辅助治疗两年内, 2840名早期(1-3c期) HER2阳性乳腺癌患者随机接受了奈拉替尼(n= 1420)或安慰剂(n= 1420)治疗。按以下分层因素随机分组:激素受体状态,淋巴结状态(0、1-3与4枚或更多阳性淋巴结)以及曲妥珠单抗与化疗序贯给药还是同时给药。受试者每天口服一次 240mg奈拉替尼或安慰剂,持续使用一年。主要疗效终点指标是无侵袭性疾病生存期(iDFS),定义为从随机入组日至首次发生侵袭性疾病复发(局部/区域,同侧或对侧乳腺癌)、远处转移或任何原因导致的死亡之间的时间,随访时间2年零28天。
治疗组与对照组患者的人口统计学和肿瘤特征总体相对平衡。患者的中位年龄为52岁(范围为23至83), 12%的患者年龄为65岁或以上。大多数患者是白种人(81%),大部分患者(9.7%) ECOG体力状态评分为0或1。57%患者为激素受体阳性(定义为ER阳性和/或PR阳性), 24% 为淋巴结阴性,47%具有1至3个阳性淋巴结,30%具有4个或更多阳性淋巴结。肿瘤分期,10%的患者为I期,41%的患者为11期,31%的患者为m1期。大多数患者(81%) 在曲妥珠单抗治疗完成后1年内入组。奈拉替尼组从末次曲安珠单抗辅助治疗至随机化的中位时间为4.4个月,安慰剂组中为4.6个月。杂拉替尼组的中位治疗持续时间是11.6个月,安慰剂组是11.8个月。
大约75%的患者再次知情同意延长随访至24个月以上。缺失数据的观察结果在最后的评估日期被删失。长期随访分析表明,5年时iDFS结果与在ExteNET中观察到的2年iDFS结果一致,见表10。iDFS 分析时仅有2%患者死亡,总生存数据不成熟。
药理毒理药理作用
奈拉替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,可与表皮生长因子受体(EGFR、HER2和HER4)不可逆结合。在体外,奈拉替尼可减少EGFR和HER2自体磷酸化,进而影响下游MAPK和AKT信号传导途径,并且在表达EGFR和/或HER2的癌细胞系中具有抗肿瘤活性。奈拉替尼的人体代谢产物M3、M6、M7和M11在体外可抑制EGFR、HER2和HER4的活性。在体内表达HER2和EGFR的肿瘤细胞系小鼠异种移植模型中,奈拉替尼经口给药可抑制肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性:奈拉替尼AMES试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,从交配前15天至妊娠第7天经口给予奈拉替尼,给药剂量达12 mg/kg/天(按体表面积剂量计,约为患者最大推荐剂量240mg/天的0.5倍)时可见母体毒性,但未见胚胎毒性。犬39周经口给药重复毒性研究中,给药剂量≥0.5 mg/kg/天( 暴露量约为患者最大推荐剂量240 mg/天的0.4倍)时可见雄性动物的睾丸小管发育不全。
在大鼠胚胎-胎仔毒性试验中,妊娠动物在器官发生期经口给予奈拉替尼,剂量达15 mg/kg/天,未见对胚胎胎仔发育或生存率的影响。15 mg/kg/天给药剂量下可见明显母体毒性,按体表面积剂量计,此剂量约为患者最大推荐剂量240mg/天的0.6倍。
在兔胚胎-胎仔毒性试验中,妊娠动物在器官发生期经口给予奈拉替尼,剂量达9 mg/kg/天。给药剂量≥6 mg/kg/day 时可见母体毒性、流产和胚胎胎仔死亡(吸收增加)。给药剂量≥3 mg/kg/day时可见胎仔异常发生率增加,如大体外观(球形头)、软组织(脑室扩张和室间隔缺损)和骨骼(畸形前囟和前后囟门增大)。按体表面积剂量计,6 mg/kg/天和9 mg/kg/天的AUC(0-t)分别为患者最大推荐剂量240 mg/天的0.5和0.8倍。
在大鼠围产期毒性试验中,从妊娠第7天直到哺乳第20天经口给予奈拉替尼。给药剂量≥10mg/kg/天(按体表面积剂量计,约为患者最大推荐剂量240mg/天的0.4倍)时可见母体毒性,包括体重下降、体重增长下降和摄食量减少。母体给药剂量≥5 mgkg/天(按体表面积剂量计,约为患者最大推荐剂量240 mg/天的0.2倍)时,雄性幼仔可见长期记忆力受到影响。
致癌性:在大鼠2年致癌性试验中,经口给予奈拉替尼1、 3和10mgkg/天,当药物暴露量(AUC)为患者最大推荐剂量240 mg/天的25倍以上时,在雌雄大鼠中均未见致癌作用。在Tg.rasH2转基因小鼠26周致癌性试验中,雄性和雌性小鼠每天经口给予奈拉替尼,剂量分别为50 mg/kg/天和125 mgkg/天, 未见致癌作用。
储藏密封,不超过25C保存。