产品介绍适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
用法用量ALK检测 本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员.指导下使用。服用本品前,必须获得经充分验证的检测方法证实的AL K阳性评估结果。 剂量及给药方法 本品的推荐剂量为每日一次, 每次225mg,每天在同一时间口服给药,空腹或与食物同服。 如果观察到临床获益,应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 如果漏服本品1次,且距下次服药时间间隔12小时以上时,患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐,患者不应服用额外剂量,但应继续服用下次计划剂量。 剂量调整 如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE,第4.03版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件,需按表1方法调整剂量。本品的起始剂量为225mg每日一次,首次减量至200mg每日一次;第二次减量至150mg每日一次。 特殊人群 无需因患者年龄、体重、性别和吸烟状态进行剂量调整。 肝功能损害 轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能损害患者建议在医师指导下谨慎使用本品(见[药代动力学I )。 肾功能损害 轻度肾功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肾功能损害.患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度或终末期肾功能损害的患者建议在医师指导下谨慎使用本品(见[药代动力学] )。
禁忌对本品活性成份或任何一种辅料过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕 育龄期男/女性服用本品期间应避免生育,在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后,不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。 妊娠 目前尚无妊娠女性使用本品的数据,对胎儿可能的安全性风险目前不详。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、内脏及骨骼发育迟缓且畸形发生率升高,见【药理毒理】))。根据作用机制,妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。 哺乳 目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。
儿童用药小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。
老年用药本品临床研究中225mg剂量水平的460例患者中有81例(17.6%)患者的年龄≥65岁,老年患者的不良反应发生率为86.42%,其中3级以上不良反应发生率为34.57%。目前的临床研究数据表明,老年患者在医生指导下使用时无需调整起始剂量。
药物相互作用CYP3A4强抑制剂 目前本品尚未进行正式的药物相互作用研究。 体外试验表明本品的代谢主要可能由CYP3A4介导。与CYP3A4强抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强抑制作用的药物(如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂)。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。 P-gp抑制剂 体外试验表明本品可能是Р-糖蛋白(P-gp)的底物。与P-gp 抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对P-gp有抑制作用的药物(如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韦等)。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。 CYP3A4强诱导剂和P-gp 诱导剂 与CYP3A4强诱导剂或P-gp诱导剂联合使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强诱导作用或对P-gp有诱导作用的药物(如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草等)。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。 其他 体外试验表明恩沙替尼对主要CYP酶均基本无抑制作用和诱导作用,但1uM及10uM浓度的M465(恩沙替尼的主要非活性代谢产物)对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。人体内母药恩沙替尼和M465的峰浓度水平相当,225mg剂量下人体达稳态后恩沙替尼的几何平均峰浓度为435ng/mL,结合M465的人血浆蛋白结合率(97.8%),预计M465最高游离浓度约为9.5 ng/mL,这一浓度低于酶诱导试验受试浓度0.1 uM对应的浓度(46.5 ng/mL),因此如果以游离浓度计,在人体225mg剂量下对应的游离M465浓度达不到产生CYP酶诱导作用所需的浓度。因此临床上本品与CYP2B6和 CYP3A4 的底物联合使用时,发生相互作用的风险较小。
临床试验关键研究BTP-42322
BTP-42322是一项多中心、开放性的I期研究,该研究一共入选了160例既往接受过克唑替尼治疗(无论是否接受过化疗,最多允许2线化疗〉的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。这些患者服用的剂量为每日225mg。该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)由独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DoR)和总生存期(OS)。该研究的中位随访时间为16个月。
158例纳入有效性数据分析的患者基线特征为:中位年龄为51.2岁(范围:24.8,79.9);平均体质指数23.4 kg/m2(范围: 15.8,32.4)﹔其中男性51.9%,女性48.1%;均为亚裔人种;30.4%的患者有吸烟史,69.6%无吸烟史;96.2%的患者为腺癌,1.9%为鳞癌,1.9%为其他病理分型;均为ALK阳性;15.8%的患者ECOG评分为0分,82.3%为1分,1.9%为2分;62.7%的患者基线有脑转移。
表4汇总了盐酸恩沙替尼I期研究中由IRC评估的整体有效性数据,包括ORR、DCR、mPFS和mDoR,中位生存期( mOS)数据尚未成熟。
表4独立评审委员会(IRC)的疗效评估总结(全分析集)
说明:该表格呈现的数据是由IRC根据RECIST v1,.1评估的结果,有效性分析时间持续至末例受试者随访15个月,其中疾病缓解都是经过确认的缓解(PR)。',首次给药到客观疾病进展或未进展情况下的死亡时间,此次呈现的数据成熟度为58.9%;2,首次记录经确认的缓解到客观疾病进展或未进展情况下死亡的时间。
BTP-42322研究中中枢神经系统(CNS)转移患者的疗效数据
在研究治疗开始前至少4周内,无需类固醇药物/抗惊厥药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的脑转移患者可入组研究。II期研究入组了99例经IRC 判断基线有脑转移的患者,其中44例(44.4%)例患者经IRC评估有颅内靶病灶。由IRC根据RECISTv 1.1标准评估的CNS疗效总结如下:颅内肿瘤客观缓解率(Intracranial ORR,iORR)为68.2%(95%CI:52.4%,81.4%),均为部分缓解(PR);颅内疾病控制率(Intracranial DCR,iDCR)为 90.9%(95%CI:83.4%,95.8%),中位缓解持续时间(Intracranial DoR,iDoR)为11.7个月(95%CI:7.7,NA);颅内中位无疾病进展生存时间(IntracranialPFS,iPFS)尚未达到,数据成熟度为34.3%,95%CI下限为11.9个月。
Ⅲ期研究(X396-CLI-301研究)
X396-CLI-301研究是一项在ALK阳性 NSCLC患者中开展的比较恩沙替尼与克唑替尼有效性和安全性的开放、随机对照的国际多中心期研究,该研究在全球170个研究中心共入组290例患者未经治疗或既往最多接受过Ⅰ种化疗方案的ALK阳性 NSCLC患者,主要疗效终点为独立影像评估(IRR)评估的PFS(基于RECIST 1.1);次要终点包括OS、IRR和研究者评价的ORR、DoR、CNS缓解率、至CNS进展时间等。该研究恩沙替尼组的中位随访时间为23.8个月。患者按1:1随机分配至恩沙替尼组和克唑替尼组,恩沙替尼组每日口服恩沙替尼225 mg,
克唑替尼组每日两次口服克唑替尼,每次250 mg,每28天为一个治疗周期,直至疾病进展或方案规定的其他因素。
入组的患者人口学和基线特征为:恩沙替尼组中位年龄为54.0岁(克唑替尼组53.0岁)、50.3%为男性(克唑替尼组52.4%)、54.5%为亚太地区(克唑替尼组55.1%)、59.4%无吸烟史(克唑替尼组为63.9%)、95.1%ECOGPS评分为0~1(克唑替尼组为94.6%)、90.9%为口期肺癌(克唑替尼组为93.2%)、23.8%既往接受过一种化疗方案(克唑替尼组为28.6%)、32.9%基线存在CNS转移(克唑替尼组为38.8%)
全球数据分析
截止至2020年7月1日,研究共入组了290例患者(恩沙替尼组: n=143;克唑替尼组:=147),139例患者发生PFS事件,按统计分析计划进行了期中分析。
表5汇总了恩沙替尼组IRR评估的整体有效性数据,包括PFS、ORR、DoR、CNS缓解率、至CNS进展时间。在主要疗效方面,接受恩沙替尼治疗的患者中位PFS为 25.8个月,接受克唑替尼治疗的患者中位PFS为12.7个月,恩沙替尼较克唑替尼可降低44%的疾病进展风险(恩沙替尼/克唑替尼的风险比值为0.56),在ORR、DoR、CNS缓解率、至CNS进展时间方面,恩沙替尼同样具有更优的疗效。至数据截止日期,总生存期数据尚不成熟。
表5:IRR评估的X396-CLI-301研究的有效性结果总结(意向性分析人群)
说明:该表格呈现的数据是由IRR根据RECIST 1.1评估的结果,有效性分析时间持续至末例受试者随访19.6个月,其中疾病缓解都是经过确认的缓解。',随机到客观疾病进展或未进展情况下的死亡时间,此次呈现的数据成熟度为73%;2,至CNS进展的时间定义为自随机至首次CNS病灶进展的时间,包括基线存在CNS转移病灶,或基线不存在CNS转移病灶但后续发生CNS 转移的患者。
CI=置信区间;CNS=中枢神经系统;CR=完全缓解;PR=部分缓解;HR=风险比;IRR=独立影像评估;NE=不可评估;ORR=客观缓解率;DoR=缓解持续时间;PFS=无进展生存期。
中国患者数据
中国患者的疗效数据(包括主要疗效和关键的次要疗效终点)与全人群数据的结论一致。在主要疗效方面,接受恩沙替尼治疗的患者中位PFS未达到,接受克唑替尼治疗的患者中位PFS为9.3个月,恩沙替尼较克唑替尼可降低67%的疾病进展风险(恩沙替尼/克唑替尼的风险比值为0.33),在ORR、DoR、CNS缓解率、至CNS进展时间方面,恩沙替尼同样具有更优的疗效。
说明:该表格呈现的数据是由IRR根据RECIST 1.1评估的结果,其中疾病缓解都是经过确认的缓解。1,随机到客观疾病进展或未进展情况下的死亡时间,此次呈现的数据成熟度为73%;2,至CNS进展的时间定义为自随机至首次CNS病灶进展的时间,包括基线存在CNS转移病灶,或基线不存在CNS转移病灶但后续发生CNS转移的患者。
CI=置信区间;CNS=中枢神经系统;CR=完全缓解;PR=部分缓解;HR=风险比;IRR=独立影像评估;NE=不可评估;ORR=客观缓解率;PFS=无进展生存期。
药理毒理药理作用 恩沙替尼为间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,对ALK的半数抑制浓度(IC5>小于0.25 nM,对 Ephrin A2激酶(EPHA2)、MET受体酪氨酸激酶(c-MET)亦可见抑制作用。恩沙替尼可抑制HEK-293细胞(过表达EML4-ALK E13;A20>ALK自磷酸化,也可抑制非小细胞肺癌细胞H3122(EML4-ALK E13;A20)ALK磷酸化,同时抑制相应下游信号分子AKT、ERK 及mTOR底物-核糖体蛋白(S6>的磷酸化。 恩沙替尼对非小细胞肺癌细胞H3122、H2228,淋巴瘤细胞SUDHL-1以及神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的ICso分别为0.015 uM、0.045 uM、0.009 uM和0.068 uM;对c-MET扩增的胃腺癌细胞MKN-45抑制作用的ICso为0.156 uM;对转染了克唑替尼耐药突变体EML4-ALK L1196M或C1156Y的 Ba/F3细胞抑制作用的ICso分别0.106 uM和0.048 uM。 【毒理研究】遗传毒性 恩沙替尼细菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予盐酸恩沙替尼20、40、80 mg/kg,可见母体体重及体重增重降低,子宫重量及脏器系数降低,胎盘重量、活胎数、妊娠率、窝胎仔总重及均重降低,胎仔骶尾椎、胸骨节、前肢掌骨指骨、后肢跖骨趾骨骨化数降低,吸收胎数、着床后丢失率、总丢失率、内脏变异及畸形率、骨骼变异及畸形率升高。该试验中母体毒性的NOAEL为40 mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母体暴露量为5.76 h-ug/ml,为临床推荐剂量225 mg/天暴露量的0.8倍),胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为20 mg/kg (妊娠第17天恩沙替尼母体暴露量为3.75 h-ug/ml,为临床推荐剂量225 mg/天暴露量的0.5倍)。 在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予盐酸恩沙替尼20、50、125 mg/kg,母体毒性的NOAEL为 50 mg/kg,胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL低于20 mg/kg。 致癌性 恩沙替尼尚未开展致癌性试验。
储藏遮光,密封,25°C以下保存。 请将本品置于儿童不能触及的地方。