产品介绍适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
用法用量ALK检测
本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员.指导下使用。服用本品前,必须获得经充分验证的检测方法证实的AL K阳性评估结果。
剂量及给药方法
本品的推荐剂量为每日一次, 每次225mg,每天在同一时间口服给药,空腹或与食物同服。
如果观察到临床获益,应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
如果漏服本品1次,且距下次服药时间间隔12小时以上时,患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐,患者不应服用额外剂量,但应继续服用下次计划剂量。
剂量调整
如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE,第4.03版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件,需按表1方法调整剂量。本品的起始剂量为225mg每日一次,首次减量至200mg每日一次;第二次减量至150mg每日一次。
特殊人群
无需因患者年龄、体重、性别和吸烟状态进行剂量调整。
肝功能损害
轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能损害患者建议在医师指导下谨慎使用本品(见[药代动力学I )。
肾功能损害
轻度肾功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肾功能损害.患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度或终末期肾功能损害的患者建议在医师指导下谨慎使用本品(见[药代动力学] )。
禁忌对本品活性成份或任何一种辅料过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕:育龄期男/女性服用本品期间应避免生育,在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后,不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前尚无妊娠女性使用本品的数据,对胎儿可能的安全性风险目前不详。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、内脏及骨骼发育迟缓且畸形发生率升高,见【药理毒理】)。根据作用机制,妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。哺乳:目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。
儿童用药小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。
老年用药本品临床研究中225mg剂量水平的460例患者中有81例(17.6%)患者的年龄≥65岁,老年患者的不良反应发生率为86.42%,其中3级以上不良反应发生率为34.57%。目前的临床研究数据表明,老年患者在医生指导下使用时无需调整起始剂量。
药物相互作用CYP3A4强抑制剂目前本品尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明本品的代谢主要可能由CYP3A4介导。与CYP3A4强抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强抑制作用的药物(如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂)。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。P-gp抑制剂体外试验表明本品可能是P-糖蛋白(P-gp)的底物。与P-gp抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对P-gp有抑制作用的药物(如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韦等)。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。CYP3A4强诱导剂和P-gp诱导剂与CYP3A4强诱导剂或P-gp诱导剂联合使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强诱导作用或对P-gp有诱导作用的药物(如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草等)。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。其他体外试验表明恩沙替尼对主要CYP酶均基本无抑制作用和诱导作用,但1μM及10μM浓度的M465(恩沙替尼的主要非活性代谢产物)对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。人体内母药恩沙替尼和M465的峰浓度水平相当,225mg剂量下人体达稳态后恩沙替尼的几何平均峰浓度为435ng/mL,结合M465的人血浆蛋白结合率(97.8%),预计M465最高游离浓度约为9.5ng/mL,这一浓度低于酶诱导试验受试浓度0.1μM对应的浓度(46.5ng/mL),因此如果以游离浓度计,在人体225mg剂量下对应的游离M465浓度达不到产生CYP酶诱导作用所需的浓度。因此临床上本品与CYP2B6和CYP3A4的底物联合使用时,发生相互作用的风险较小。
药理毒理药理作用:恩沙替尼为间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,对ALK的半数抑制浓度(IC50)小于0.25nM,对EphrinA2激酶(EPHA2)、MET受体酪氨酸激酶(c-MET)亦可见抑制作用。恩沙替尼可抑制HEK-293细胞(过表达EML4-ALKE13;A20)ALK自磷酸化,也可抑制非小细胞肺癌细胞H3122(EML4-ALKE13;A20)ALK磷酸化,同时抑制相应下游信号分子AKT、ERK及mTOR底物-核糖体蛋白(S6)的磷酸化。恩沙替尼对非小细胞肺癌细胞H3122、H2228,淋巴瘤细胞SUDHL-1以及神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的IC50分别为0.015μM、0.045μM、0.009μM和0.068μM;对c-MET扩增的胃腺癌细胞MKN-45抑制作用的IC50为0.156μM;对转染了克唑替尼耐药突变体EML4-ALKL1196M或C1156Y的Ba/F3细胞抑制作用的IC50分别0.106μM和0.048μM。毒理研究:遗传毒性恩沙替尼细菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予盐酸恩沙替尼20、40、80mg/kg,可见母体体重及体重增重降低,子宫重量及脏器系数降低,胎盘重量、活胎数、妊娠率、窝胎仔总重及均重降低,胎仔骶尾椎、胸骨节、前肢掌骨指骨、后肢跖骨趾骨骨化数降低,吸收胎数、着床后丢失率、总丢失率、内脏变异及畸形率、骨骼变异及畸形率升高。该试验中母体毒性的NOAEL为40mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母体暴露量为5.76h·g/ml,为临床推荐剂量225mg/天暴露量的0.8倍),胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为20mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母体暴露量为3.75h·g/ml,为临床推荐剂量225mg/天暴露量的0.5倍)。在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予盐酸恩沙替尼20、50、125mg/kg,母体毒性的NOAEL为50mg/kg,胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL低于20mg/kg。致癌性恩沙替尼尚未开展致癌性试验
储藏遮光,密封,25℃以下保存。 请将本品置于儿童不能触及的地方。