产品介绍本品联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者;BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。
用法用量口服150mg,每日两次
禁忌对本品成分或者辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚无孕妇使用本品的数据。动物研究显示有生殖毒性和胚胎-胎儿发育毒性,包括致畸作 用(参见【药理毒理】)。孕妇不应服用本品,除非对母亲的潜在获益超过对胎儿的潜在风险。 如果患者在服用本品时怀孕,应告知患者对胎儿的潜在危害。
哺乳
尚未获得人乳中是否存在甲磺酸达拉非尼、甲磺酸达拉非尼是否影响母乳喂养婴儿或影响 泌乳等方面的数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应,建议女性在服用 本品联合曲美替尼治疗期间和最后一次服药后 16 周内(本品和曲美替尼联用时为 16 周;本品 单药治疗时为 2 周)不要进行母乳喂养。
避孕
女性 应告知具有生育能力的女性,已开展的动物研究表明甲磺酸达拉非尼对胎儿发育有害。建 议具有生育能力的性活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后 2 周内,持续采取有效的避 孕措施(导致怀孕率低于 1%的方法)。如果应用本品联合曲美替尼治疗,建议有生育能力的 性活跃女性使用有效的避孕方法,直至停止治疗后至少 16 周。 甲磺酸达拉非尼可能会降低口服或任何其他全身性激素避孕药的疗效,应使用有效的替代 避孕方法。 男性男性患者(包括那些进行了输精管切除术的患者)的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的,在应 用本品单药治疗期间,以及停止本品治疗后至少 2 周内,应在性生活时使用安全套。如果应用 本品联合曲美替尼治疗,男性患者应在性生活时使用避孕套,直至停止治疗后至少 16 周。 生育力 女性 应告知具有生育能力的女性患者,服用本品可能损害生育能力。当剂量暴露相当于推荐剂 量下人体暴露量时,观察到雌性大鼠的生育能力降低。当剂量暴露约为推荐剂量下人体暴露量 的 3 倍时,观察到妊娠大鼠的黄体数量减少(参见【药理毒理】)。
男性
应告知男性患者存在不可逆的精子发生受损的潜在风险。当剂量暴露达到推荐剂量下人体 暴露量的 3 倍时,在应用甲磺酸达拉非尼治疗的动物中观察到对精子发生存在影响(参见【药 理毒理】)。
儿童用药尚未确定本品在儿科患者(18岁以下)中的安全性和有效性。不建议此年龄组使用本品。
老年用药在本品单药治疗临床试验的586名患者中,有126名(22%)患者的年龄≥65岁,以及在BREAK-3研究中应用本品治疗的187名患者中,有40名(21%)患者的年龄≥65岁。在BREAK-3研究中,老年患者与年轻患者相比,未观察到本品的有效性和安全性总体差异。在COMBI-d、COMBI-v和COMBI-AD研究中(994名黑色素瘤患者随机给予本品联合应用曲美替尼治疗),21%的患者年龄为65岁及以上,5%的患者年龄为75岁及以上。在黑色素瘤研究中与年轻患者相比,老年患者未观察到本品联合应用曲美替尼治疗的总体有效性存在差异。在转移性黑色素瘤研究中,与年轻患者相比,老年患者外周水肿(26%相对12%)和厌食(21%相对9%)的发生率均有增加。
药物相互作用其他药物对甲磺酸达拉非尼的影响
甲磺酸达拉非尼是代谢酶 CYP2C8 和 CYP3A4 的底物,而活性代谢产物羟基达拉非尼和 去甲基达拉非尼是 CYP3A4 底物。因此,作为 CYP2C8 或 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂的药 物可能分别增加或降低达拉非尼浓度。在可能情况下,服用本品时应考虑替代药物。如果本品 联合应用强效抑制剂(如酮康唑、吉非贝齐、奈法唑酮、克拉霉素、利托那韦、沙奎那韦、泰 利霉素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿扎那韦),应慎用。避免本品与 CYP2C8 或 CYP3A4 强效诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草(贯叶连翘))合用。 与单用本品 75 mg 每日两次相比,酮康唑(CYP3A4 抑制剂)400 mg 每日一次合用本品 75 mg 每日两次,导致达拉非尼的 AUC 增加 71%,Cmax增加 33%。联合给药导致羟基达拉非 尼和去甲基达拉非尼 AUC 增加(分别增加 82%和 68%)。羧基达拉非尼的 AUC 减少 16%。 与单用本品 75 mg 每日两次相比,吉非贝齐(CYP2C8 抑制剂)600 mg 每日两次合用本品 75 mg 每日两次,导致达拉非尼 AUC 增加 47%,但达拉非尼 Cmax不变。吉非贝齐对本品代谢 产物的全身暴露量无临床相关影响(≤13%)。 利福平(CYP3A4/CYP2C8 诱导剂)600 mg 每日一次合用本品 150 mg 每日两次,导致重 复给药达拉非尼 Cmax 减少 27%,AUC 减少 34%。羟基达拉非尼的 AUC 无相关变化。羧基达 拉非尼的 AUC 增加 73%,去甲基达拉非尼的 AUC 减少 30%.重复给药本品 150 mg 每日两次和 pH 升高药雷贝拉唑 40 mg 每日一次联合给药,导致达 拉非尼 AUC 增加 3%,Cmax 减少 12%。认为达拉非尼 AUC 和 Cmax 的这些变化不具有临床意 义。预计改变上消化道(GI)pH 值的药物(如质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂、抗酸剂)不会 降低本品的生物利用度。 甲磺酸达拉非尼对其他药物的影响 甲磺酸达拉非尼是一种酶诱导剂,可增加药物代谢酶(包括CYP3A4、CYP2CS和CYP2B6) 的合成,并可能增加转运蛋白的合成。这导致经这些酶代谢的药物的血浆水平降低,并且可能 影响某些需转运的药物。血浆浓度降低可导致这些药物的临床效应丧失或减弱。还存在这些药 物活性代谢产物形成增加的风险。可能被诱导的酶包括肝和肠中 CYP3A、CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19 和 UGTs(葡萄糖醛酸结合酶)。可能还诱导转运蛋白 Pgp 以及其他转运 蛋白,如 MRP-2。根据瑞舒伐他汀临床研究的观察结果,不太可能诱导 OATP1B1/1B3 和 BCRP。 在体外,甲磺酸达拉非尼对 CYP2B6 和 CYP3A4 产生剂量依赖性增加。在临床药物相互 作用研究中,与重复给药本品合用时,口服咪达唑仑(CYP3A4 底物)的 Cmax和 AUC 分别减 少了 47%和 65%。 与单用华法林相比,本品 150 mg 每日两次合用华法林,导致 S-华法林和 R-华法林的 AUC 分别减少 37%和 33%。S-华法林和 R-华法林的 Cmax分别增加 18%和 19%。 预计与许多通过代谢或主动运输消除的药物存在相互作用。如果其治疗影响对患者非常重 要,且基于疗效或血浆浓度的监测不易进行剂量调整,则应避免使用或慎用这些药物。在伴随 应用酶诱导剂治疗的患者中,怀疑使用扑热息痛后产生肝损伤的风险更高。 虽然相互作用程度有所不同,但受影响的药品数量预计较多。可能受影响的药物类别包括 但不限于:
镇痛药(如芬太尼、美沙酮) 抗生素(如克拉霉素、强力霉素) 抗癌剂(如卡巴他赛)
抗凝血剂(如醋硝香豆素、华法林)
抗癫痫药(例如卡马西平、苯妥英、扑米酮、丙戊酸)
抗精神病药(如氟哌啶醇)
钙通道阻滞剂(如地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米)
强心苷类(如地高辛)
皮质类固醇(如地塞米松、甲基泼尼松龙)
HIV 抗病毒药物(如安普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、地拉韦啶、依法韦仑、福沙那 韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦)
激素避孕药
催眠药(例如地西泮、咪达唑仑、唑吡坦)
免疫抑制剂(如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司)
由 CYP3A4 代谢的他汀类药物(如阿托伐他汀、辛伐他汀) 本品重复给药 3 天后可能发生诱导作用。停用本品时,诱导作用逐渐减弱,CYP3A4、 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19、UDP 葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和转运蛋白的敏 感底物(如 Pgp 或 MRP-2)的浓度可能增加,因此应对患者进行毒性监测,且可能需要对这些 药物的剂量进行调整在体外,甲磺酸达拉非尼是一种基于机制的 CYP3A4 抑制剂。因此,在治疗的最初几天可 以观察到 CYP3A4 的短暂性抑制。 甲磺酸达拉非尼对物质运输系统的影响 甲磺酸达拉非尼是人有机阴离子转运多肽(OATP)1B1(OATP1B1)、OATP1B3 和 BCRP 的体外抑制剂。16 名患者中单剂量瑞舒伐他汀(OATP1B1、OATP1B3 和 BCRP 底物)合用重 复剂量本品 150 mg 每日两次后,瑞舒伐他汀 Cmax增加 2.6 倍,而 AUC 变化极小(增加 7%)。 瑞舒伐他汀 Cmax的增加不太可能具有临床相关性。 与曲美替尼联合用药 曲美替尼 2 mg 每日一次和本品 150 mg 每日两次重复联合给药,未导致曲美替尼或达拉 非尼 Cmax和 AUC 发生具临床意义的改变,达拉非尼 Cmax和 AUC 分别增加 16%和 23%。曲美 替尼与本品(一种 CYP3A4 诱导剂)联合用药时,使用群体药代动力学分析,估计曲美替尼的 生物利用度小幅降低,相应 AUC 减少 12%。 当本品联合应用曲美替尼治疗时,请参阅本品和曲美替尼说明书中的药物相互作用指南。 食物对甲磺酸达拉非尼的影响 本品单药治疗或联合应用曲美替尼治疗时,由于食物对甲磺酸达拉非尼吸收产生影响,患 者应在至少餐前一小时或餐后两小时进行给药。
临床试验BRAFV600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤
COMBI-d研究和COMBI-v研究
在两项国际性、随机阳性对照试验(双盲试验(COMBI-d研究;NCT01584648)和开放性试验(COMBI-v研究;NCT01597908))中评价了本品联合应用曲美替尼的安全性和疗效。
COMBI-d研究
COMBI-d研究中比较了本品联合曲美替尼治疗相对于本品联合安慰剂治疗(作为BRAFV600E突变阳性或V600K突变阳性不能切除(IIIc期)或转移性(IV期)皮肤黑色素瘤患者的一线治疗)。患者随机(1:1)应用曲美替尼2mg每日一次联合本品150mg每日两次,或本品150mg每日两次联合匹配的安慰剂治疗。通过LDH水平(大于正常上限(ULN)与≤ULN)和BRAF突变亚型(V600E与V600K)进行随机化分层。主要疗效结果是研究者评估的无进展生存期(PFS)(依据RECISTv1.1),此外还有总生存期(OS)和确认的总缓解率(ORR)作为附加疗效指标。
在COMBI-d研究中,423名患者随机分配到曲美替尼联合应用本品治疗组(n=211)或本品联合安慰剂治疗组(n=212)。中位年龄为56岁(范围:22至89岁),53%为男性,白种人比例>99%,72%的ECOG体能状态评分为0,4%处于IIIc期,66%处于M1c期,65%有正常LDH,2名患者有脑转移史。所有患者均患BRAFV600E突变阳性或V600K突变阳性的肿瘤(采用THxIDBRAF检测试剂盒进行中心检测确定);85%患BRAFV600E突变阳性黑色素瘤,15%患BRAFV600K突变阳性黑色素瘤。
COMBI-d研究证实PFS和OS改善具有统计学显著性意义。表10和图1总结了疗效结
果。
†CI=置信区间;HR=风险比;NR=未达到。
aPFS和ORR均经由研究者评估。
b基于分层对数秩检验。
COMBI-v研究
COMBI-v研究比较了本品联合应用曲美替尼与维莫非尼(作为不可切除(IIIC期)或转移性(IV期)BRAFV600E或V600K突变阳性皮肤黑色素瘤患者的一线治疗)。患者随机(1:1)
接受了本品(150mg每日两次)联合应用曲美替尼(2mg每日一次)治疗或维莫非尼(960mg每日两次)治疗。根据乳酸脱氢酶(LDH)水平(>正常值上限(ULN)与≤ULN)和BRAF突变亚型(V600E与V600K)进行随机化分层。主要疗效指标为总生存期。经研究者评估的PFS和ORR(根据RECIST1.1版)作为附加疗效指标。
在COMBI-v研究中,704名患者随机分配到本品联合应用曲美替尼治疗组(n=352)或维莫非尼单药治疗组(n=352)。中位年龄为55岁(范围:18至91岁),96%为白种人,55%为男性,6%的患者处于IIIC期,61%处于M1c期,67%有正常LDH,70%的患者ECOG体能状态评分为0,89%患有BRAFV600E突变阳性黑色素瘤,1名患者有脑转移史。
COMBI-v研究证实了OS和PFS改善具有统计学显著性意义。表11以及图2总结了疗效结果。
†CI=置信区间;HR=风险比;NR=未达到。
a基于77%的信息,P-值与中期分析的分配α值0.021进行比较。
bPFS和ORR均由研究者评估。
COMBI-MB研究
在一项非随机化、开放性、多中心、多队列试验(COMBI-MB研究;NCT02039947)中评估了曲美替尼与本品联合应用治疗BRAFV600E或V600K突变阳性转移至脑的黑色素瘤的活性。符合条件的患者必须具有至少一个可测量的颅内病变,并且没有软脑膜疾病、直径大于4cm的实质性脑转移、眼部黑色素瘤或原发性黏膜黑色素瘤。患者应用曲美替尼2mg和本品150mg每日口服两次,直至出现疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效结果测量指标为颅内缓解率,定义为经独立审查评估确认颅内缓解患者的百分比(按照RECISTv1.1),对RECIST标准进行修订以允许有最多5处直径至少5mm的颅内靶病灶。
COMBI-MB研究总共入组了121名BRAFV600E(85%)或V600K(15%)突变阳性患者。中位年龄为54岁(范围:23至84岁),58%为男性,100%为白人,8%来自美国,65%的基线LDH值正常,且97%的ECOG体能状态评分为0或1。87%患者的颅内转移是无症状性的和13%患者是症状性的,22%既往接受过脑转移的局部治疗,和87%还有颅外转移。
颅内缓解率为50%(95%CI:40,60),完全缓解率为4.1%,部分缓解率为46%。颅内缓解持续时间中位数为6.4个月(范围:1至31个月)。颅内缓解患者中,9%患有稳定的或进展性疾病作为最佳总体缓解率。
DRB436B2205研究
DRB436B2205是一项开放性、多中心、IIA期研究,目的是从东亚BRAFV600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤受试者中评价本品和曲美替尼联合治疗的有效性及安全性。主要疗效终点为研究者使用RECIST1.1标准评价的ORR。此外还评价本品和曲美替尼的其他疗效指标(包括DOR、PFS和OS)。研究人群包括发生BRAFV600突变阳性、不可切除或转移性肢端雀斑样黑色素瘤和其他皮肤黑色素瘤的东亚受试者(包括中国大陆受试者)。关键入组标准包括:组织学确诊为IIIC(不可切除)或IV(转移性)期的肢端雀斑样或皮肤黑色素瘤,BRAFV600突变阳性;具有可测量疾病。关键排除标准包括:原发性粘膜或眼部黑色素瘤;既往使用过BRAF抑制剂治疗或MEK抑制剂;软脑膜或脑转移瘤或引起脊髓受压的转移瘤;过去或目前有视网膜静脉阻塞;具有间质性肺病或肺炎病史。
所有受试者均接受本品(150mg每日两次)和曲美替尼(2mg每日一次)联合用药。在第8周、每8周一次直至第56周、以及此后每12周一次进行疗效评估。受试者继续接受研究治疗直至发生疾病进展、死亡、不可接受毒性、撤销同意或研究完成(以先发生的为准)。在中止治疗后受试者将参加生存期和疾病进展随访(如适用)。根据RECIST1.1版确定疾病进展和缓解评估。
共入选77名受试者,其中包括61名中国大陆受试者。至数据截止日期的中位研究随访时间为8.3个月。患者中位年龄为52岁(范围:25至88岁),女性占54.4%,男性占45.5%。
ECOG体能评分为0或1(0分:35.1%;1分:64.9%)。中国大陆患者人口统计学特征与总人群相似:中国患者中位年龄为48岁(范围:25至76岁),其中女性占57.4%,男性占42.6%。
中国患者的ECOG体能评分为0或1(0分:34.4%;1分:65.6%)。
所有中国患者入选时BRAFV600突变状态采用cobas®4800BRAFV600基因突变检测试剂盒对肿瘤组织样本进行集中测试。所有入组患者至少1个组织样本经中心实验室测试确定为BRAFV600突变阳性。多数受试者(45;58.4%)具有远端转移(疾病M1c期);较低比例受试者为M1a或M1b期(各15名受试者;19.5%)。25名受试者(32.5%)观察到血清LDH水平升高(定义为LDH>1×ULN)。
77例患者中有42例患者接受过针对晚期或转移性疾病的抗肿瘤治疗,其中接受过一线治疗的有9例(11.7%),二线治疗的有15例(19.5%),三线治疗的有11例(14.3%),四线或以上治疗的有7例(9.1%)。
研究者评价的总人群ORR为61%(95%CI:49.2,72.0),缓解率结果(包括中国大陆亚组受试者的结果)见表12。
总人群的中位OS未达到。中国大陆受试者的中位OS为16.62个月(95%CI:9.89,NR)。
本品在中国受试者中安全性特征和全球研究结果一致。
BRAFV600突变阳性的黑色素瘤的术后辅助治疗
COMBI-AD研究
COMBI-AD(NCT01682083)是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,招募BRAFV600突变的III期黑色素瘤患者(经THxIDTM-BRAF检测和区域淋巴结病理检查)。
患者随机(1︰1)应用本品(150mg每日两次)和曲美替尼(2mg每日一次)联合治疗或两种安慰剂联合治疗,最长期限为1年。要求招募患者在随机化前12周内完整切除黑色素瘤并进行完全淋巴结清扫术。试验排除了粘膜或眼部黑色素瘤,不可切除的转移灶,远端转移性疾病的患者或既往接受全身抗癌治疗(包括放射治疗)的患者。按照BRAF突变状态(V600E或V600K)和美国癌症联合委员会(AJCC;第7版)分期(IIIa、IIIb或IIIc)进行随机化分层。主要疗效指标是无复发生存期(RFS),定义为从随机化到疾病复发(局部、区域或远端转移)、新的原发性黑色素瘤或任何原因死亡的时间,以最先发生者为准,按照研究者评估确定。患者在前两年内每3个月进行一次肿瘤复发影像检查,此后每6个月一次。
在COMBI-AD中,总共870名患者进行随机分配:438名患者分配到本品联合应用曲美替尼治疗组,432名分配到安慰剂组。中位年龄为51岁(范围18-89),55%为男性,99%为白种人,91%的ECOG体能状态评分为0。疾病特征分别为:AJCCIIIa期(18%)、IIIb期(41%)、IIIc期(40%)、分期未知(1%);BRAFV600E突变阳性(91%)、BRAFV600K
突变阳性(9%);肉眼可见的淋巴结(65%),肿瘤溃疡(41%)。中位随访持续时间为2.8
年(从随机化到最后一次联系或死亡的时间)。
COMBI-AD研究表明,与随机分配至安慰剂组的患者相比,给予本品联合应用曲美替尼治疗组患者的RFS改善具有统计学显著性意义。疗效结果列于表13和图3中。
†HR=风险比。
a.CI=置信区间。
b.NE=不可估计。
c.Pike估计量,获自分层对数秩检验估计量。
d.按疾病分期(IIIA、IIIB与IIIC)和BRAFV600突变类型(V600E与V600K)分层的对数秩检验。
药理毒理药理作用
甲磺酸达拉非尼是 BRAF 激酶某些突变型的抑制剂,对 BRAF V600E、BRAF V600K 和 BRAF V600D 酶的 IC50 值分别为 0.65、0.5 和 1.84 nM。甲磺酸达拉非尼也抑制 BRAF 激酶野 生型及 CRAF 激酶,IC50 值分别为 3.2、5.0nM,在高浓度时可抑制其他激酶,如 SIK1、NEK11、 LIMK1。BRAF 基因的一些突变,包括导致 BRAF V600E 的突变,可导致 BRAF 激酶结构性 激活,刺激肿瘤细胞生长。甲磺酸达拉非尼体内外均可抑制多种 BRAF V600 突变阳性肿瘤细 胞的生长。 甲磺酸达拉非尼和曲美替尼靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中两个不同的激酶。与任何一 个药物单用比较,甲磺酸达拉非尼和曲美替尼联合使用导致对 BRAF V600 突变阳性肿瘤细胞 株生长的体外抑制作用增加,对 BRAF V600 突变阳性的异种移植瘤生长的抑制作用时间延长。
毒理研究
遗传毒性: 甲磺酸达拉非尼 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均 为阴性。 生殖毒性: 在雌性大鼠生育力及胚胎-胎仔发育毒性联合试验中,≥20mg/kg/天(以 AUC 计, 相当于人推荐剂量的暴露量)引起生育力降低,300mg/kg/天(以 AUC 计,约为人推荐剂量暴 露量的 3 倍)引起妊娠大鼠卵巢黄体数量减少。尚未开展甲磺酸达拉非尼对雄性大鼠生育力影 响的研究。但在重复给药试验中,甲磺酸达拉非尼在与人推荐剂量的暴露量相当和相当于 3 倍 人推荐剂量暴露量的剂量(以 AUC 计)引起大鼠、犬睾丸退化/衰竭。 在器官发生期开展的雌性大鼠生育力及胚胎-胎仔发育毒性联合试验中,甲磺酸达拉非尼 300mg/kg(以 AUC 计,约为人推荐剂量暴露量的 3 倍)导致的发育毒性包括胚胎致死,室间隔缺损,胸腺形状异常,≥20mg/kg/天(以 AUC 计,相当于人推荐剂量的暴露量)导致骨骼发 育延迟,胎仔体重降低。
致癌性:尚未开展甲磺酸达拉非尼致癌性研究。临床试验中,甲磺酸达拉非尼增加患者皮 肤鳞状细胞癌发生的风险。
幼年动物毒性:幼年大鼠重复给药毒性试验中,在相当于成人推荐剂量的暴露量 0.2 倍(以 AUC 计)的剂量时,可见肾囊肿和管状沉积物的发生率增加。此外,在相当于成人推荐剂量 的暴露量 0.8 倍(以 AUC 计)的剂量时,可见前胃增生,骨长度减少,阴道角张开提前。
心血管毒性:犬给予甲磺酸达拉非尼≥50mg/kg/天(以 AUC 计,约为人推荐剂量暴露量的 5 倍)达 4 周,可见心血管不良反应,包括冠状动脉变性/坏死和出血,房室瓣肥厚/出血。
储藏遮光,密闭,干燥处30°C以下保存。启封后需带干燥剂贮存在原包装中。