产品介绍高胆固醇血症:
原发性高胆固醇血症患者,包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者,如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意,应用本品可治疗其总胆固醇(Total cholesterol, TC)升高、低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高、载脂蛋白B(Apolipoprotein B, Apo B)升高和甘油三酯(Triglycerides,TG)升高。
在纯合子家族性高胆固醇血症患者,阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如低密度脂蛋白血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时),以降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
冠心病:
冠心病或冠心病等危证(如:糖尿病,症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者,本品适用于:降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。
用法用量病人在开始本品治疗前,应进行标准的低胆固醇饮食控制,在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。
常用的起始剂量为10 mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80 mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用,并不受进餐影响。
原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗
大多数患者服用阿托伐他汀钙10 mg,每日一次,其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效,治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。
杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗
患者初始剂量应为10 mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每4周为间隔逐步调整剂量至40 mg/日。如果仍然未达到满意疗效,可选择将剂量调整至最大剂量80 mg/日或以40 mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。
纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗
在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中,其中46例患者有确认的低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein, LDL)受体信息。这46例患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)平均下降21%。本品的剂量可增至80 mg/日。
对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量是10~80 mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如低密度脂蛋白(LDL)血浆透析法)的辅助治疗。或当无这些治疗条件时,本品可单独使用。
肾功能不全患者用药剂量
肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响,也不会对其降脂效果产生影响,所以无需调整剂量。
禁忌1.活动性肝脏疾病,可包括原因不明的肝脏天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高。
2.已知对本品中任何成分过敏。
3.妊娠
本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药.孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害.正常怀孕状态下体内血清胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平升高,而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质.动脉粥样硬化为慢性病变过程,因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究:但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常.大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女,只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方立普妥。患者用药期间受孕需立即停药,并考虑药物可能对胎儿的潜在危害(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
4.哺乳期妇女
阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知:但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应,因此服用本品的女性禁止哺乳(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
禁止孕妇或可能受孕的育龄女性服用立普妥.正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯(TG)水平升高,而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程。因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。
目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现,先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值,但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险,同时89%的患者怀孕前即开始用药,但获知怀孕后的3个月内停上用药。
阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日,兔子剂量高达100mg/kg/日,阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)计算,这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(见【禁忌】,妊娠)。
在一项研究中,大鼠的给药剂量是20,100,或225mg/kg/日,从妊娠第7天至哺乳期第21天(断l奶)。母亲的给药剂量为225mg/kg/日时幼畜出生,新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日,幼畜笫4和21天的体重下降:母亲的给药剂量为225mg/kg/日在出生,第4天,21天和9l天的幼畜体重下降,幼畜发育延迟(剂量为100mg/kg日出现罗特尔综合症,而225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应,剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。
他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和已被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品.服用本品的妇女一旦受孕,应立即停药并告知对胎儿的潜在危险,在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。
哺乳期妇女
阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚,但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平。因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌,同时他汀类药物可能时接受哺乳的新生儿造成严重不良反应,因此服用本品的母亲不应哺乳(见【禁忌】)。
儿童用药本品应只由专科医生在儿童/青少年中使用。本品在儿童/青少年的治疗经验仅限于少数(10-17岁)杂合子型家族性高脂血症。立普妥在儿童/青少年患者人群的推荐起始剂量为 10 mg/日,剂量在 20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行,立普妥用于儿童/青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。尚未进行立普妥用于青春期前或者小于 10 岁患者人群的对照临床试验。
老年用药临床研究中39828名服用立普妥的患者,15813名(40%)≥65岁,2800名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高,高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因索,因此立普妥应用于老年人群应谨慎。
药物相互作用与他汀类可能产生相互作用的药物包括:人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦)、唑类抗真菌药(如伊曲康唑、酮康唑)、大环内酯类抗感染药(如红霉素、克拉霉素、泰利霉素)、贝特类调脂药(如吉非贝特、苯扎贝特)、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。
在应用他汀类药物治疗期间,与下列药物合用可增加发生肌病的危险性,如:纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)强抑制剂(如克拉霉素、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂及伊曲康唑)(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【药理毒理】)。
1.细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)强抑制剂:阿托伐他汀钙通过细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)代谢。阿托伐他汀钙与细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)的影响程度。
克拉霉素:与阿托伐他汀钙单独用药比较,阿托伐他汀钙80 mg与克拉霉素(500 mg,每日二次)联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此应用克拉霉素的患者,建议阿托伐他汀每日剂量不超过20 mg,阿托伐他汀钙用量>20 mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】)。
蛋白酶抑制剂:与阿托伐他汀钙单独用药比较,阿托伐他汀钙与数个人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂组合联合用药以及与丙型肝炎蛋白酶抑制剂(特拉匹韦)联合用药时,阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此,对于使用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂替拉那韦+利托那韦、或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦的患者,应避免联合应用阿托伐他汀钙。对于使用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂洛匹那韦+利托那韦治疗的患者,应谨慎使用阿托伐他汀钙,并应使用最低必要剂量。对于使用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂沙奎那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、或福沙那韦+利托那韦治疗的患者,阿托伐他汀钙的使用剂量不应超过20 mg,并在使用时应谨慎。(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】)。对于服用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙肝蛋白酶抑制剂波西普韦的患者,阿托伐他汀钙的使用剂量不应超过40 mg,并建议进行密切的临床监测。
伊曲康唑:阿托伐他汀钙40 mg与伊曲康唑200 mg联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此应用伊曲康唑的患者,建议阿托伐他汀每日剂量不超过20 mg,阿托伐他汀钙用量>20 mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】)。
2.葡萄柚汁:包含抑制细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)的一种或更多成分,能增加阿托伐他汀的血浆浓度,尤其当摄入大量葡萄柚汁时( 每天饮用超过1.2升)。
3.环孢霉素:阿托伐他汀及其代谢产物是有机阴离子转运多肽1B1(Organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1)载体的底物。有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1) 抑制剂 (如环孢霉素) 能增加阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独用药比较,阿托伐他汀钙10 mg 与环孢霉素5.2 mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的AUC显著增加(见【药理毒理】)。阿托伐他汀钙与环孢霉素应避免联合应用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”)。
4.吉非罗齐:3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时,造成肌病/横纹肌溶解发生的风险增高,因此阿托伐他汀钙与吉非罗齐应避免联合应用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”)。
5.其他贝特类药物:已知3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用会造成肌病的发生风险增高,当与贝特类药物进行联合应用时,阿托伐他汀钙的服用应谨慎(见【注意事项】项中的“骨骼肌”)。
6.烟酸:当阿托伐他汀钙与烟酸进行联合应用时,对骨骼肌造成影响的风险可能增高;在这一情况下,应考虑减低阿托伐他汀钙的服用剂量(见【注意事项】项中的“骨骼肌”)。
7.利福平和其它细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)诱导剂:阿托伐他汀钙与细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)诱导剂(如:依法韦仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相互作用机制,在利福平给药后延迟给予阿托伐他汀钙与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关,因此建议阿托伐他汀钙与利福平同时给药。
8.地高辛:当多剂量阿托伐他汀钙与地高辛合用时,地高辛的稳态血浆浓度增加约20%,患者服用地高辛时应适当地监测。
9.口服避孕药:阿托伐他汀钙与口服避孕药合用时,分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇(见【药理毒理】)的药时曲线下面积AUC约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC的增加。
10.华法林:当患者接受华法林长期治疗时,阿托伐他汀钙对凝血酶原时间无临床显著影响。
11.秋水仙碱:虽然尚未进行有关阿托伐他汀和秋水仙碱相互作用的研究,但已有关于阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时肌病(包括横纹肌溶解)发生的报道,当对阿托伐他汀与秋水仙碱进行联合处方时应谨慎。
药理毒理临床药理学
作用机制
立普妥是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶的选择性、竞争性抑制剂。3- 羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸, 即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示, 总胆固醇(TC), 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(Apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成, 是心血管疾病发生的危险因素,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高则与心血管疾病风 险的降低相关。
在动物模型中,立普妥通过抑制肝脏内3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA )还原酶 及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平,并通过增加肝脏细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体数以增强低密度脂蛋白(LDL)的摄取和分解代谢;立普妥也降低低密度脂蛋白(LDL)生成和低密度脂蛋白(LDL)颗粒数。本品可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血 症(Familial hypercholesterolemia, FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,通常其它 降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。
立普妥降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂 异常患者的总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、和载脂蛋白B(Apo B)水平。 本品也降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和甘油三酯(TG)水平,并可使高密度脂蛋白胆 固醇(HDL-C)和载脂蛋白A-1(ApoA-1)水平有所升高。立普妥降低单纯高甘油三酯(TG) 血症患者的总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C), 载脂蛋白B(Apo B),甘油三酯(TG),和非高密度脂蛋白胆固醇(Non-HDL-C),并增加高 密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。立普妥可降低β脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆 固醇。
药效学
立普妥及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物深度与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定(见【用法用量】)。
非临床毒理学
致癌、致畸、生殖损害
在大鼠进行的一项2年研究中,给予大鼠的剂量水平10,30,和100mg/kg/日,在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤:一个是横纹肌肉瘤,另一个是纤维肉瘤.这个剂量显示的血浆曲线下面积(0-24)值约为口服最大剂量80mg后人类平均血浆药物暴露的16倍。
在小鼠进行的一项2年致癌牲研究中,给药剂量是100,200.或400mg/kg/日.导致高剂量的雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加,这些发现发生在血浆曲线下面积(0-24)值约为人体暴露80mg口服剂量后平均血浆药物浓度的6倍。
在体外研究中,阿托他他汀在下列有或无代谢活性的实验中无致突变或致畸:用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌进行的Ames实验,在中国仓鼠肺细胞中进行的次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核 糖转移酶症(Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)促突变测定分析,及在中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测定分析。阿托伐他汀在小鼠体内微核实验中是阴性的。
在大鼠中进行的剂量高达175mg/kg/日(人体暴露量的15倍)的研究中,阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响。给予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日(为给予人80mg剂量时的曲线下面积的16倍),共3个月,其中有2只大鼠附睾发育不全和无精;30和10mg/kg/日,剂量组的睾丸重量显著下降,100mg剂量组的附睾重量下降。在交配前给予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日,共11周,精子活动力和精子细胞头部浓度,而畸形精子增加。给予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐汀两年,对精液参数或生殖器官的组织病理学未产生不良影响。
储藏遮光,密封保存。