产品介绍适用于不能切除或转移的BRAF V600E突变的黑色素瘤患者的治疗。
用法用量1.始用曲美替尼片治疗前确证在肿瘤标本存在BRAF V600E或V600K突变。2.推荐剂量是2mg,口服每天1次服用至少1小时前或进餐后至少2小时。
禁忌对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 本品未在妊娠女性中开展充分的、良好对照的研究。动物研究显示曲美替尼有生殖毒性(参 见【药理毒理】)。孕妇或哺乳期女性不应服用本品。如果在妊娠期间使用本品或在服用本品 时患者怀孕,则应告知患者曲美替尼对胎儿的潜在危害。哺乳 尚未获得人乳中是否存在曲美替尼、曲美替尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的 数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应,建议女性在应用本品治疗期间 和最后一次给药后 16 周内不要进行母乳喂养。 避孕 女性 应告知具有生育能力的女性,已开展的动物研究表明曲美替尼对胎儿发育有害。建议具有 生育能力的性生活活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后至少 16 周内,持续采取有效 的避孕措施(导致怀孕率低于 1%的方法) 。 应告知具有生育能力且接受本品联合甲磺酸达拉非尼治疗的女性,甲磺酸达拉非尼可能降 低口服或任何其他全身性激素避孕药的药效,应使用有效的替代避孕方法。 男性 男性患者(包括那些进行了输精管切除术的患者)的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的,在应 用本品单药治疗或联合应用甲磺酸达拉非尼期间,以及停止本品治疗后至少 16 周内,性生活 时应使用安全套。 生育力 女性 应告知有生育能力的女性患者,应用本品治疗可能损害生育能力。当给药剂量相当于人体 推荐剂量水平暴露量的 0.3 倍时,雌性大鼠的卵泡囊肿增多、黄体减少(参见【药理毒 理】)。 服用曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗的男性 在动物给药甲磺酸达拉非尼观察到对精子形成的影响。本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗 的男性患者应了解有不可逆影响精子形成的潜在风险。有关详细信息,请参照甲磺酸达拉非尼 的说明书。
儿童用药尚未确定本品在儿童(18 岁以下)患者中的安全性和疗效。不建议此年龄组使用本品。
老年用药本品单药治疗临床试验没有纳入足够数量的 65 岁及以上受试者,尚不能确定老年受试者 中本品效应是否与年轻受试者不同。 在 COMBI-d、COMBI-v 和 COMBI-AD 研究中(994 名黑色素瘤患者随机给予本品联合 应用甲磺酸达拉非尼治疗),21%年龄为 65 岁及以上,5%年龄为 75 岁及以上。在黑色素瘤研 究中与年轻患者相比,老年患者未观察到本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗总体有效性存在差 异。在转移性黑色素瘤研究中,与年轻患者相比,老年患者外周水肿(26% vs. 12%)和厌食 (21% vs. 9%)发生率均有增加。
药物相互作用其他药物对曲美替尼的影响 由于曲美替尼主要是通过水解酶(例如,羧酸酯酶)介导的脱乙酰作用进行代谢,其药代 动力学可能因代谢性相互作用而受到其他制剂的影响。经水解酶代谢的药物间相互作用不能排 除,以及可能影响曲美替尼暴露。 曲美替尼是外排性转运蛋白 P-gp 的体外底物。由于不能排除强效抑制肝脏 P-gp 导致曲美 替尼水平升高的可能性,建议本品应谨慎合用强效 P-gp 抑制剂(如维拉帕米、环孢菌素、利 托那韦、奎尼丁和伊曲康唑)。 曲美替尼对其他药物的影响 基于体外和体内数据,曲美替尼不太可能通过与 CYP 酶或转运蛋白的相互作用显著影响 其他药物的药代动力学。在肠道中曲美替尼可能产生 BCRP 底物(如匹伐他汀)的瞬时抑制, 可以通过错开这些制剂和本品的给药时间(间隔 2 小时)最大限度地降低此类抑制作用。 与甲磺酸达拉非尼联合应用 本品联合应用甲磺酸达拉非尼的相互作用,参见甲磺酸达拉非尼说明书相关章节。 食物对曲美替尼的影响 本品单药或联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时,由于食物对曲美替尼吸收产生影响,患者给 药应在至少餐前一小时或餐后两小时进行。
药理毒理药理作用 曲美替尼是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶 1(MEK1)和 2(MEK2)的激活以及 MEK1 和 MEK2 激酶活性的可逆性抑制剂。MEK 蛋白是细胞外信号调节激酶(ERK)通路 的上游调控子,可促进细胞增殖。BRAF V600 突变导致 BRAF 通路结构性激活,包括 MEK1 和 MEK2。曲美替尼体内外均可抑制多种 BRAF V600 突变阳性肿瘤细胞的生长。 曲美替尼和甲磺酸达拉非尼靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中两个不同的激酶。与任何一 个药物单用比较,曲美替尼和甲磺酸达拉非尼联合使用导致对 BRAF V600 突变阳性肿瘤细胞 株生长的体外抑制作用增加,对 BRAF V600 突变阳性的异种移植瘤生长的抑制作用时间延 长。 毒理研究 遗传毒性:曲美替尼 Ames 试验、哺乳动物染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为 阴性。 生殖毒性: 曲美替尼可能损害人的生育力。雌性大鼠给予曲美替尼≥0.016 mg/kg/天(以 AUC 计,约为人推荐剂量暴露量的 0.3 倍)达 13 周,可见卵泡囊肿增加,黄体降低。大 鼠、犬 13 周毒性研究中未见与给药相关的雄性生殖组织毒性。 大鼠于器官发生期给予曲美替尼≥0.031mg/kg/天(以 AUC 计,约为人推荐剂量暴露量的 0.3 倍),导致胎仔体重降低。大鼠给予比人推荐剂量的暴露量高 1.8 倍的剂量时,可见母体 毒性和着床后丢失增加。 妊娠兔于器官发生期给予曲美替尼≥0.039mg/kg/天(以 AUC 计,约为人推荐剂量暴露量 的 0.08 倍),导致胎仔体重降低,骨化异常的发生率增加。兔给予曲美替尼 0.15mg/kg/天增加,包括完全流产。 致癌性:尚未开展曲美替尼致癌性研究。 幼年动物毒性:幼年大鼠重复给药毒性试验中,在相当于成人推荐剂量的暴露量 0.3 倍 (以 AUC 计)的剂量时,可见骨长度减少,角膜营养不良。此外,在相当于成人推荐剂量 的暴露量 1.6 倍(以 AUC 计)的剂量时,可见性成熟延迟。
储藏遮光,密闭