产品介绍本品用于治疗肺动脉高压(PAH WHO第1组)以延缓疾病进展及降低因PAH而住
院的风险。详见说明书。
用法用量推荐起始剂量为0.2mg,每日两次。之后以0.2mg、每日两次的幅度增加剂量,
通常每周增加一次。个体化剂量滴定及个体化维持剂量等详见说明书。
禁忌详见说明书。
孕妇及哺乳期妇女用药具有生育能力的女性具有生育能力的女性在服用司来帕格期间应采取有效的避孕措施。 妊娠 目前并无妊娠女性使用司来帕格的资料。动物研究未显示与生殖毒性相关的直接或间接的有害作用。体外生殖毒性试验表明司来帕格与其主要代谢产物的前列环素(IP)受体效价,在动物较人类低 20 至 80 倍。因此,对生育力产生潜在影响方面,由 IP 受体介导的安全性临界值较非 IP 相关的低(见【药理毒理】)。 妊娠期间以及具有生育能力但未采取避孕措施的女性不建议使用本品。 哺乳 尚不清楚司来帕格或其代谢产物是否会分泌至人乳中。在大鼠中,司来帕格或其代谢产物会分泌至乳汁中(见【药理毒理】)。目前无法排除对哺乳婴幼儿的风险。哺乳期间不应使用本品。 生育力 目前尚无可用临床资料。在大鼠研究中,高剂量的司来帕格会一过性干扰动情周期但不影响生育力(见【药理毒理】)。此与人类的相关性尚未明确。
儿童用药本品在0到18岁以下儿童的安全性和疗效尚未确立,目前无相关资料。不建议在儿科患者中使用司来帕格。动物研究提示肠套叠的风险增加,但目前这些发现与临床相关性未知(见【药理毒理】)。
老年用药老年患者无需调整给药方案(见【药代动力学】)。年龄超过 75 岁患者中的临床经验有限,因此在此人群中使用本品应谨慎(见【注意事项】)。
药物相互作用其他药物对司来帕格的影响 司来帕格通过羧酸酯酶水解成其活性代谢产物(见【药代动力学】)。司来帕格及其活性代谢产物主要通过 CYP2C8 进行氧化代谢,少部分是通过 CYP3A4代谢。UGT1A3 和 UGT2B7 会催化活性代谢产物的葡萄糖醛酸化。司来帕格及 其活性代谢产物均为 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。司来帕格是 P-gp 外排泵的弱性底物。其活性代谢产物是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种弱性底物。 司来帕格及其活性代谢产物的药代动力学特性并不受华法林影响。 CYP2C8 抑制剂 当与 600 mg 吉非罗齐(一种强效 CYP2C8 抑制剂)每日两次合用时,司来帕格的暴露量约为原来的 2 倍,而其活性代谢产物(主要疗效因子)的暴露量约为原来的 11 倍。本品不得与强效 CYP2C8 抑制剂(例如吉非罗齐)合用(见【禁 忌】)。 司来帕格与 CYP2C8 中效抑制剂氯吡格雷(负荷剂量 300 mg 或维持剂量 75mg、每日一次)合并给药时,给予氯吡格雷负荷剂量和维持剂量后,对司来帕格的暴露量无相关影响,而司来帕格活性代谢产物的暴露量分别增加了约 2.2 和 2.7 倍。 CYP2C8 诱导剂 在与 600 mg 利福平(一种 CYP2C8(和 UGT 酶)诱导剂)每日一次合并用药时,不会改变司来帕格的暴露量,而其活性代谢产物的暴露量减半。与 CYP2C8诱导剂(例如利福平、卡马西平、苯妥英)合用时可能需调整司来帕格剂量。 UGT1A3 和 UGT2B7 抑制剂尚未有针对强效 UGT1A3 和 UGT2B7 抑制剂(丙戊酸、丙磺舒和氟康唑) 对司来帕格及其活性代谢产物暴露量影响的研究。当本品与这些药品合用时,需谨慎使用。不能排除与强效UGT1A3和UGT2B7抑制剂有潜在药动学相互作用。 CYP3A4 抑制剂和诱导剂 当与 400/100 mg 洛匹那韦/利托那韦(CYP3A4 强效抑制剂)每日两次合用时,司来帕格的暴露量约为原来的 2 倍,而司来帕格活性代谢产物的暴露量未发生改变。由于活性代谢产物效价较司来帕格高 37 倍,因此这种影响不具临床相关性。由于 CYP3A4 强效抑制剂不影响其活性代谢产物的药动学特性,说明CYP3A4 路径在其活性代谢产物清除过程中并不重要,估计 CYP3A4 诱导剂对其活性代谢产物的药动学特性不会有影响。 PAH 特异性治疗 在一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照试验中,司来帕格与内皮素受体拮抗剂(ERA)和 PDE-5 抑制剂合用时,其活性代谢产物暴露量减少 30%。 转运蛋白抑制剂(洛匹那韦/利托那韦) 当与 400/100 mg 洛匹那韦/利托那韦(OATP(OATP1B1 和 OATP1B3)和 Pgp 强效抑制剂)每日两次合用时,司来帕格的暴露量约为原来的 2 倍,而其活性代谢产物的暴露量未改变。由于大部分药理作用由其活性代谢产物所产生,这 种影响并不具临床相关性。 司来帕格对其他药物的影响 司来帕格与其活性代谢产物在临床相关浓度下不会抑制或诱导细胞色素P450 酶。司来帕格与其活性代谢产物不会抑制转运蛋白。 抗凝剂或血小板聚集抑制剂 司来帕格在体外是一种血小板聚集抑制剂。在一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照试验中,包括司来帕格与抗凝剂(例如肝素、香豆素类抗凝剂)或血小板聚集抑制剂联用时,并未检测到司来帕格较安慰剂有增加出血的风险。在一项 健康受试者的研究中,给予单剂 20 mg 华法林之后,司来帕格(0.4 mg、每日两次)并未改变 S-华法林(CYP2C9 底物)或 R-华法林(CYP3A4 底物)的暴露量。司来帕格并未影响华法林对国际标准化比率(INR)的药效学作用。 咪达唑仑 在司来帕格滴定至 1.6 mg、每日两次的稳态下,并未观察到咪达唑仑(一种敏感的肠道和肝脏 CYP3A4 底物)或其代谢产物 1-羟基咪达唑仑与临床相关的暴露量变化。因此司来帕格与 CYP3A4 底物合用时无需调整剂量。 激素类避孕药 与激素类避孕药的特定药物相互作用的研究尚未进行。由于司来帕格并未影响 CYP3A4 底物咪达唑仑和 R-华法林或 CYP2C9 底物 S-华法林的暴露量,因此预计不会降低激素类避孕药的疗效。
药理毒理药理作用 司来帕格是一种口服前列环素受体(IP受体)激动剂,其结构有别于前列环素。司来帕格经羧酸酯酶1水解为活性代谢产物,活性代谢产物的效力约为司来帕格的37倍。司来帕格及其活性代谢产物可选择性作用于IP受体,而对其他前列腺素受体(EP1-4、DP、FP和TP)无作用。 毒理研究 遗传毒性 司来帕格及活性代谢产物的Ames试验、CHL细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验和大鼠体内彗星试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠经口给予司来帕格达 60 mg/kg/天(活性代谢产物为人治疗暴露量的 175倍),未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠于器官形成期(妊娠 7~17 天)经口给予司来帕格 2、6、20 mg/kg/天(以 AUC 计算,约为人最大推荐剂量时暴露量的 47 倍)时,可见母体及胎仔体重轻微减轻,未见对胎仔发育的不良影响。妊娠兔于器官形成期(妊娠 6~18 天)经口给予司来帕格 3、10、30 mg/kg/天(以 AUC计算,约为人最大推荐剂量时暴露量的 50 倍)时,未见对胎仔发育的不良影响。 大鼠从妊娠第 7 天到哺乳第 20 天经口给予司来帕格 2、6 或 20 mg/kg/天,高剂量组母体妊娠期间偶发肌肉松弛,摄食量短暂下降,体重增量轻度下降,未见对幼仔生存力、体重发育或外部分化的不良影响。 致癌性 在 2 年致癌性试验中,大鼠经口给予司来帕格达 100 mg/kg/天,小鼠经口给予司来帕格达 500 mg/kg/天(以 AUC 计算,为人体暴露量的 25 倍以上),未见致癌性的证据。
储藏30以下保存。