产品介绍本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗(见【注意事项】)。
用法用量吉非替尼的推荐剂量为250mg(每片),一日1次,口服,空腹与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性,如果漏服吉非替尼一次,应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服用时间不足12小时,则患者不应在服漏服的药物,患者不可为弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时,例如患者只能吞咽液体,可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎,搅拌至完全分散(约需15分钟),即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子,饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。药物不良反应所致剂量调整出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达14天):肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重;NCICTCAE2级或2级以上的ALT或AST升高;NCICTCAE3级或3级以上的腹泻;出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎);NCICTCAE3级或3级以上皮肤反应。不良反应完全缓解或降至NCICTCAE1级后,可重新开始吉非替尼250mg剂量治疗。以下情况需永久终止吉非替尼治疗(见【注意事项】):确诊间质性肺疾病(ILD);重度肝损伤;胃肠穿孔;角膜溃疡性角膜炎;药物相互作用剂量调整:CYP3A4强诱导剂:如果未出现重度药物不良反应,吉非替尼日剂量可增加至500mg,中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天,重新开始吉非替尼250mg给药
禁忌已知对该活性物质或该产品任赋形剂有严重过敏反应者
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期使用:目前尚无吉非替尼用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼:在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高,在家免中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型,仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家免中观察到畸型。在接受吉非替尼治疗期间,要劝告育龄女性避免妊娠。哺乳期使用在接受吉非替尼治疗期间,应建议哺乳母亲停止母乳喂养。目前尚无吉非替尼用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳,但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍),吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期间给予吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量,可减少幼鼠的存活率
儿童用药目前尚无吉非替尼用于18岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料,故不推荐使用
老年用药临床试验中在65岁及以上患者和65岁以下患者间未观察到整体安全性差异。尚无充足信息评估年龄较大和较小患者间的有效性差异。无需根据患者年龄调整剂量。见【用法用量】。
药物相互作用对人肝微粒体进行的体外试验证实,吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导,抑制或为同-肝药酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用,体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别:影响吉非替尼的药物:已证明的相互作用抑制CYP3A4的药物在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用,吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关,该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究,但这一类药物如酮康唑,克霉唑,Ritonovir同样可能抑制吉非替尼的代谢。升高胃pH值的药物在一项健康志愿者中进行临床研究,表明与剂量达到能明显持续升高胃pH至25的雷尼替丁合用,可使吉非替尼的平均AUC降低47%,这可能降低吉非替尼疗效。利福平:在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药,吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%。理论上可能有相互作用的药物其他CYP3A4诱导剂:诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此,与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。吉非替尼:对其他药物的作用已证明的相互作用通过CYP2D6代谢的药物在一项临床试验中,吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用,使美托洛尔的暴露量升高35%,这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服,可能会升高后者的血药浓度。理论上可能有相互作用的药物华法林:虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究,在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变(见【注意事项】)长春瑞滨:在工期临床研究中,将吉非替尼与长春瑞滨同时服用,显示吉非替尼可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少作用
药理毒理药理作用表皮生长因子受体(EGFR)在正常细胞和肿瘤细胞均有表达,在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的EGFR突变(外显子19缺失和外显子21L858R突变)可 促进肿瘤细胞生长,抑制细胞凋亡,增加血管生成因子的产生,以及促进肿瘤转移。 吉非替尼是野生型和某些突变型EGFR的可逆性抑制剂,可抑制EGFR受体酪氨酸的自体磷酸化,从而进一步抑制下游信号传导,阻止EGFR依赖的细胞增殖。 吉非替尼对突变型EGFR(外显子19缺失和外显子21L858R突变)的亲和力大于对野生型EGFR的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制IGF和PDGF介导的信号传导∶尚不明确 吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。 大多数敏感性EGFR激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括︰EGFRT790M突变,旁路信号传导(例如HER2和MET基因扩增和PIK3CA突 变)。在约60%的病例中,耐药性与T790M突变相关。也有5-10%的病例报告表型转换为小细胞肺癌。 毒理研究 遗传毒性︰吉非替尼体外试验(细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性∶在一项专门的大鼠生育力试验中,当吉非替尼的剂量2120mg/m3(按体表面积剂量计,与临床用药剂量相当)时,可见发情紊乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数 和子宫着床数减少。 在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼20mg/kg/日(按体表面积剂量计,为临床用药剂量的0.7倍),幼鼠存活率降低。 在动物生殖毒性试验中,从器官形成期到离乳经口给予低于临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡。妊娠大鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼5mg/kg,存活新生鼠减少;剂量为20mg/kg(按体表面积剂量计,与临床剂量大致相当)时莓性更为严重,幼仔出生后死亡的比例增加。兔给予吉非替尼20mg/kg/日(240mg/m,按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的2倍)胎仔体重降低。 大鼠单次经口给予吉非替尼5mg/kg(按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的0.2倍),吉非替尼可透过胎盘;吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁. 致癌性∶在两年的小鼠致癌性试验中,当吉非替尼的剂量为270mg/m旧(自第22周开始由375mg/m/日减低至此剂量,按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的2倍)时,雌性动物可见肝细胞腺瘤。在两年的大鼠致癌性试验中,当吉非替尼的剂量为60mg/m阳(按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的0.4倍)时,雌性动物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现的临床相关性。
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