产品介绍本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。
慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。
用法用量本品为口服给药,应与食物同服,每天一次、连续口服5天。
若出现漏服,应在发现时立即服药,并在次日按原计划时间服用下一剂。
不得通过增加单次的剂量以弥补漏服的剂量。
在择期行有创性检查或手术前10至13天开始服用本品。根据患者的血小板计数选择推荐剂量(参见表1)。在慢性肝病患者的临床试验中仅对本品每天一次、持续5天的给药方案进行了研究(见【临床试验】)。患者应完成全部5天治疗,并在末次给药后的5至8天内接受手术。
禁忌无
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
目前妊娠期妇女用药的数据不足。根据动物生殖研究的结果,孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害(见【药理毒理】),如妊娠期妇女经医生评估获益风险后,仍需使用本品治疗,则应充分告知本品对胎儿的潜在风险。
哺乳期妇女
尚未获得关于人乳汁中有无阿伐曲泊帕分泌,以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。根据动物实验推测,本品极有可能会出现在人乳汁中,并有可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应,因此在本品治疗期间和最后一剂用药后至少2周内不推荐母乳喂养。
为最大限度地减少暴露,哺乳期妇女应在治疗期间和本品最后一剂后的两周内中断母乳喂养、吸出乳汁并丢弃。
儿童用药尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药本品临床研究未能纳入足够的65岁及以上人群,因此尚不能判断老年患者用药后的安全性和有效性是否与年轻患者相同。
药物相互作用已在健康受试者中给予单次20mg阿伐曲泊帕,和可能会合并使用的药物或者常用作药代动力学研究的探针药物,进行了药物相互作用研究。(参见表3)。
临床试验在两项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[ADAPT-1研究(NCT01972529)和ADAPT-2研究(NCT01976104)]中,评估了本品在接受择期诊断性检查或手术的慢性肝病相关血小板减少症患者中的疗效。根据患者基线血小板计数将其分为低基线血小板计数队列(<40x109L)或高基线血小板计数队列(≥40至<50x109L);并以2:1的比例随机分配至阿伐曲泊帕组或安慰剂组;根据患者是否合并肝细胞癌(HCC)和诊断性检查或手术的出血风险(低、中或高)进行分层。未纳入接受神经外科手术、开胸手术、剖腹手术或器官切除术的患者。
低基线血小板计数队列中的患者口服本品60mg/次或安慰剂,每日1次,连续口服5天,高基线血小板计数队列中的患者口服本品40mg/次或安慰剂,每日1次,连续口服5天;在末次治疗后的5至8天内接受诊断性检查或手术。所有受试者中66%为男性,35%为女性;中位年龄58岁;61%为白人,34%为亚洲人,3%为黑人;低基线血小板计数队列和高基线血小板计数队列的患者特征相似。
在ADAPT-1研究中(n=231),149名患者接受本品治疗,82名患者接受安慰剂治疗。低基线血小板计数队列中,阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平均基线血小板计数分别为31.1x109/L和30.7x109/L。高基线血小板计数队列中,阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平均基线血小板计数分别为44.3x109/L和44.9x109/L。
在ADAPT-2研究中(n=204),128名患者接受本品治疗,76名患者接受安慰剂治疗。低基线血小板计数队列中,阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平均基线血小板计数分别为32.7x109/L和32.5x109/L。高基线血小板计数队列中,阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗患者的平均基线血小板计数分别为44.3x109/L和44.5x109/L。
不同基线血小板计数队列的患者均接受了包括低、中和高出血风险在内的不同类型的诊断性检查或手术;所有患者中有60.8%(248/430)、17.2%(70/430)和22.1%(90/430)分别接受了低、中或高出血风险的诊断性检查或手术。阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中接受低、中、高出血风险诊断性检查或手术的患者比例相似。
主要疗效终点是应答患者比例,定义为随机分组后至诊断性检查或手术后7天内不需接受血小板输注且不因出血而接受任何急救治疗的患者比例。次要疗效终点包括诊断性检查或手术当天血小板计数>50x109/L的患者比例以及血小板计数从基线到手术日的变化。
用于止血的急救治疗包括:全血输注、红细胞(RBC)输注、血小板输注、新鲜冰冻血浆(FFP)或冷沉淀输注、维生素K、去氨加压素、重组活化因子VII、氨基己酸、氨甲环酸、止血手术或介入治疗。在两个基线血小板计数队列中,阿伐曲泊帕组中的应答患者比例高于安慰剂组,且具有临床意义和统计学显著性差异(见表4)。
此外,两项研究均表明,在两个队列中,阿伐曲泊帕组在诊断性检查或手术当天达到目标血小板计数(≥50x109/L)的患者比例均高于安慰剂组:低基线血小板计数队列在ADAPT-1研究中分别为69%和4%(P<0.0001);在ADAPT2中分别为67%和7%(P<0.0001);高基线血小板计数队列在ADAPT-1研究中分别为88%和21%(P<0.0001);在ADAPT-2研究中分别为93%和39%(P<0.0001)。
两个队列中阿伐曲泊帕组血小板计数从基线至诊断性检查或手术当天的平均变化幅度均高于安慰剂组:低基线血小板计数队列在ADAPT-1中变化幅度分别为32x109/L和0.8x109/L(P<0.0001);在ADAPT-2研究中分别为31.3x109/L和3.0x109/L(P<0.0001);高基线血小板计数队列在ADAPT-1中变化幅度分别为37.1x109/L和1.0x109/L(P<0.0001);在ADAPT-2研究中分别为44.9x109/L和5.9x109/L(P<0.0001)。
阿伐曲泊帕组从给药后第4天开始,观察到血小板计数增加,在第10-13天达到峰值,诊断性检查或手术后第7天降低,然后在第35天恢复至接近基线值。
药理毒理药理作用 阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素(TPO)受体激动剂,可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化,从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与TPO竞争结合TPO受体,在血小板生成上与TPO具有累加效应。 阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在5天的治疗疗程中,治疗开始后3至S天内观察到血小板计数增加,在10至13天后观察到峰值,随后,血小板计数逐渐减少,在35天后恢复至接近基线值。 毒理研究 遗传毒性 阿伐曲泊帕Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雄性和雌性大鼠体内的号每孟AUC计)分别为人推荐剂量(60 mg/天)下暴露量的22和114倍时,风线画泊白对生育力和早期胚胎发育未见影响。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生期经口给予陶夜国多惊*100、300、1000 mgkg/天,在具有母体毒性的高剂量(以AUC计,相当子人栋暴露量的190倍)下可见胎仔体重轻微下降。妊娠兔于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、600 mg/kg/天,所有剂量组均可见自发流产,300和60Omg/kg/天剂量组可见母体体重下降和摄食量减少,该试验低剂量100 mgkg/天下的帚露量为人推荐剂量(60 mg/天》下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-贻仔无影响剂量分别为100 mg/kg/天(以AUC计,相当于人体暴露量的53倍)和600mg/kg/天(以AUC计,相当于人体暴露量的35倍)。 在围产期发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期每日给予阿伐曲泊帕5~600 mg/kg. 100、300、600 mg/kg/天剂量下产生母体毒性,导致总窝丢失,幼仔体重下降和死亡率升高,大部分幼仔于出生后第14~21天内死亡。在50 mg/kg/天〈以AUC计,该剂重下母体綦露笈相当于人摧荐剂量60mg/天暴露量的43倍,胎仔暴露量约相当于3倍)剂量下木见明显母体毒性,但出生后第4天~21天的幼仔死亡率升高,且死亡持续于出生后第25天(以AUC计,),此剂量下还可见胎仔体重增重下降和性成熟延迟,对子代的行为或生殖功能无影响。在哺乳期大鼠中,阿伐曲泊帕可进入乳汁。 致癌性 在两年致癌性试验中,小鼠和大鼠分别经口给予阿伐曲泊帕20、60、160mg/kg和20、50、160 mg/kg。雌性大鼠在160 mg/kg/天剂量下可见胃神经内分泌细胞〔肠嗜恪细胞誉细胞〉胃肿瘤(类癌)发生率升高,该剂量下的暴露量(以AUC计)相当于人推荐剂量60 mg/天暴露量的117倍。胃类癌可能与毒性试验中所观察到的长期高胃泌素血症有关。通常认为啮齿类动物中高胃泌素血症相关的胃类癌在人类中低风险或与人类相关性低。 幼龄动物毒性 在幼龄大鼠10周重复给药毒性试验中,幼龄大鼠经口给予阿伐曲泊帕20~300 mg/kg/天,未见药物相关的死亡或异常临床症状;100、300mg/kg/天剂量下胃出现剂量依赖性的腺上皮变性、再生性增生和萎绪,100mg/kg/天剂量下雄性大鼠的暴露量(以AUC计)相当于人推荐剂量60 mg/天暴露量的14倍雌性大鼠在300mg/kg/天剂量下可见肾脏局灶性矿化的背景性病变发生率增加,该剂量下雌性动物的暴露量(以AUC计)相当于人推荐剂量60 mg/天暴露量的50倍。
储藏25℃以下保存。