产品介绍MEKINIST™作为单药适用为有不可切除的或转移黑色素瘤被 FDA-批准的检验检出有 BRAFV600E 和 V600K 突变患者的治疗。
用法用量1. 患者选择
为选择不可切除的或转移黑色素瘤用 MEKINIST 治疗患者根据在肿瘤样品中存在 BRAFV600E 和 V600K 突变【见临床研究】。
2. 推荐给药
MEKINIST 的推荐剂量方案为:
作为单药 2 mg 口服每天 1 次
2 mg 口服每天 1 次与 dabrafenib 联用 150 mg 口服每天 2 次。连续治疗直至疾病进展和发生不能接受的毒性。MEKINIST 作为单药,和 MEKINIST 与 dabrafenib 联用,至少进餐 1 小时前和餐后 2 小时【见临床药理学】。在下一次 MEKINIST 剂量 12 小时内不要服用丢失剂量。当与 dabrafenib 联用给药时,在每天的相同时间服用 MEKINIST 剂量每天 1 次或早晨给药和傍晚给予 dabrafenib。
3. 剂量调整
对新原发性皮肤恶性病:无需剂量调整。
对新原发性非-皮肤恶性病:无需对 MEKINIST 调整剂量,如与 dabrafenib 联合使用,在发生 RAS 突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止 dabrafenib。
禁忌对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠:本品未在妊娠女性中开展充分的、良好对照的研究。动物研究显示曲美替尼有生殖毒性(参见【药理毒理】)。孕妇或哺乳期女性不应服用本品。如果在妊娠期间使用本品或在服用本品时患者怀孕,则应告知患者曲美替尼对胎儿的潜在危害。哺乳:尚未获得人乳中是否存在曲美替尼、曲美替尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应,建议女性在应用本品治疗期间和最后一次给药后16周内不要进行母乳喂养。避孕:女性:应告知具有生育能力的女性,已开展的动物研究表明曲美替尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性生活活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后至少16周内,持续采取有效的避孕措施(导致怀孕率低于1%的方法)。应告知具有生育能力且接受本品联合甲磺酸达拉非尼治疗的女性,甲磺酸达拉非尼可能降低口服或任何其他全身性激素避孕药的药效,应使用有效的替代避孕方法。男性:男性患者(包括那些进行了输精管切除术的患者)的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的,在应用本品单药治疗或联合应用甲磺酸达拉非尼期间,以及停止本品治疗后至少16周内,性生活时应使用安全套。生育力:女性:应告知有生育能力的女性患者,应用本品治疗可能损害生育能力。当给药剂量相当于人体推荐剂量水平暴露量的0.3倍时,雌性大鼠的卵泡囊肿增多、黄体减少(参见【药理毒理】)。服用曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗的男性:在动物给药甲磺酸达拉非尼观察到对精子形成的影响。本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的男性患者应了解有不可逆影响精子形成的潜在风险。有关详细信息,请参照甲磺酸达拉非尼的说明书。
儿童用药尚未确定本品在儿童(18岁以下)患者中的安全性和疗效。不建议此年龄组使用本品。
老年用药本品单药治疗临床试验没有纳入足够数量的65岁及以上受试者,尚不能确定老年受试者中本品效应是否与年轻受试者不同。在COMBI-d、COMBI-v和COMBI-AD研究中(994名黑色素瘤患者随机给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗),21%年龄为65岁及以上,5%年龄为75岁及以上。在黑色素瘤研究中与年轻患者相比,老年患者未观察到本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗总体有效性存在差异。在转移性黑色素瘤研究中,与年轻患者相比,老年患者外周水肿(26%vs.12%)和厌食(21%vs.9%)发生率均有增加。
药物相互作用其他药物对曲美替尼的影响:由于曲美替尼主要是通过水解酶(例如,羧酸酯酶)介导的脱乙酰作用进行代谢,其药代动力学可能因代谢性相互作用而受到其他制剂的影响。经水解酶代谢的药物间相互作用不能排除,以及可能影响曲美替尼暴露。曲美替尼是外排性转运蛋白P-gp的体外底物。由于不能排除强效抑制肝脏P-gp导致曲美替尼水平升高的可能性,建议本品应谨慎合用强效P-gp抑制剂(如维拉帕米、环孢菌素、利托那韦、奎尼丁和伊曲康唑)。曲美替尼对其他药物的影响:基于体外和体内数据,曲美替尼不太可能通过与CYP酶或转运蛋白的相互作用显著影响其他药物的药代动力学。在肠道中曲美替尼可能产生BCRP底物(如匹伐他汀)的瞬时抑制,可以通过错开这些制剂和本品的给药时间(间隔2小时)最大限度地降低此类抑制作用。与甲磺酸达拉非尼联合应用:本品联合应用甲磺酸达拉非尼的相互作用,参见甲磺酸达拉非尼说明书相关章节。食物对曲美替尼的影响:本品单药或联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时,由于食物对曲美替尼吸收产生影响,患者给药应在至少餐前一小时或餐后两小时进行。
药理毒理药理作用:曲美替尼是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和2(MEK2)的激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号调节激酶(ERK)通路的上游调控子,可促进细胞增殖。BRAFV600突变导致BRAF通路结构性激活,包括MEK1和MEK2。曲美替尼体内外均可抑制多种BRAFV600突变阳性肿瘤细胞的生长。曲美替尼和甲磺酸达拉非尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的激酶。与任何一个药物单用比较,曲美替尼和甲磺酸达拉非尼联合使用导致对BRAFV600突变阳性肿瘤细胞株生长的体外抑制作用增加,对BRAFV600突变阳性的异种移植瘤生长的抑制作用时间延长。毒理研究:遗传毒性:曲美替尼Ames试验、哺乳动物染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性:曲美替尼可能损害人的生育力。雌性大鼠给予曲美替尼≥0.016mg/kg/天(以AUC计,约为人推荐剂量暴露量的0.3倍)达13周,可见卵泡囊肿增加,黄体降低。大鼠、犬13周毒性研究中未见与给药相关的雄性生殖组织毒性。大鼠于器官发生期给予曲美替尼≥0.031mg/kg/天(以AUC计,约为人推荐剂量暴露量的0.3倍),导致胎仔体重降低。大鼠给予比人推荐剂量的暴露量高1.8倍的剂量时,可见母体毒性和着床后丢失增加。妊娠兔于器官发生期给予曲美替尼≥0.039mg/kg/天(以AUC计,约为人推荐剂量暴露量的0.08倍),导致胎仔体重降低,骨化异常的发生率增加。兔给予曲美替尼0.15mg/kg/天(以AUC计,约为人推荐剂量暴露量的0.3倍),与对照组比较,曲美替尼组的着床后丢失增加,包括完全流产。致癌性:尚未开展曲美替尼致癌性研究。幼年动物毒性:幼年大鼠重复给药毒性试验中,在相当于成人推荐剂量的暴露量0.3倍(以AUC计)的剂量时,可见骨长度减少,角膜营养不良。此外,在相当于成人推荐剂量的暴露量1.6倍(以AUC计)的剂量时,可见性成熟延迟。
储藏在 2° 至 8°C(36° 至 46°F)冰箱贮存。不要冻结。遗弃原瓶。不要移去干燥剂。避潮湿和光保护。不要放药物在药片瓶内。