产品介绍多发性骨髓瘤本品可联合美法仑和泼尼松(MP方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗:或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。 套细胞淋巴瘤 本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗,此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂Ⅱ期临床研究(见【临床试验】)。尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。
用法用量本品仅用于静驮注射给药。鞘内注射会导致死亡。未经治疗的多发性骨髓瘤患者本品在联合口服美法仑和口服波尼松进行治疗时,于3~5秒内经静脉推注。每个疗程6周(如表1所示),共9个疗程。在第1-4疗程内,每周给予本品2次(第1、4、8、11、22、25、29和32天)。在第5-9疗程内,每周给予本品l次《第1、8、22和29天)。两次给药至少间隔72小时、表1:未经治疗的多发性骨髓瘤患者的给药方案 复发的多发性骨国窘患者和复发的套细胞淋巴瘤患者单药治疗推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m?,每周注射2次,连续注射2周〈即在第1、4、8和11天注射)后停药10天(即从第12天至第21天)。3周为1个疗程,两次给药至少间隔72小时。对于超过8个疗程的延续性治疗,可按标准方案给药,对于复发的多发性骨髓瘤患者,也可以按每周1次给药、连续给药4周的维持方案(第1、8、15和22天),随后是13天的休息期(第23至35天),剂量调整以及重新开始治疗当发生任何3级非血液学毒性或任何4级血液学毒性(不包括下面讨论的神经病变)时,应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解,可以重新开始本品的治疗,剂量减少25%(例如:从1.3mg/P降低到1.Omg/m:从1.Omg/w降低到0.7mg/m)。如果患者发生与本品治疗有关的神经性疼痛或外周感觉神经病,建议按下表推荐的调整剂量进行治疗,主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患者本身患有严重的神经病变,只有权衡利弊后方可使用本品。表3:当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者外周感觉或运动神经元病时推荐的剂量调整 肝功能损伤患者轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/2,根据患者第一个周期的耐受性,随后的治疗剂量增加至1.omg/m或进一步降至0.5mg/m . 肾功能损伤的患者本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响,故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度,故应该在透析结束后再给子本品。 给药方法本品须用生理盐水完全溶解后在3-5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射,随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。
禁忌对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠妇女用药育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。临床前毒理学研究显示,在器官发育期给大鼠0.075mg/kg (0.5mg/m)和家兔0.05mg/kg (0.6mg/m)注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m的一半(按体表面积计算》在器官发育期给怀孕的家兔注射0.O5mg/kg (O.6mg/m2),表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m的一半(按体表面积计算)。尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕,孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害,在使用本品治疗期间,建议患者使用有效的避孕措施,并且避免哺乳。哺乳期妇女用药尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌。以及用含有本品的乳汁喂养婴几可能引起潜在严重不良反应,应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。
儿童用药18岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立。
老年用药在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中,245(37%)例患者的年龄≥65岁。本品组125《38%))例,地塞米松组120(36%)例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组(至疾病进展中位时间:5.5与4.3个月,中位缓解持续时间:8.0与4.9个月)。本品组年龄≥65岁可评价的患者中,40% (n=46》的患者出现了缓解(CR+PR),而地塞米松组仅为18%(n=21)。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。 在接受本品治疗的患者中,≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异:但不排除一些多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤老年患者对本品的敏感性更高。
药物相互作用体外和动物离体研究显示,硼替佐米是细胞色素P450《CYP)酶系1A2、2C9、2C19、206 和344的弱抑制剂。由于CVP2D6对硼替佐米代谢的作用有限(7%),故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。在一项药物相互作用的研究中,评价了酮康唑(CYP3A4强效抑制剂)对硼替佐米药代动力学的作用,12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了35%。因此,当硼替佐米与CYP3A4抑制剂《如:酮康唑、利托那韦》合用时应对患者进行密切的监测。在一项药物相互作用的研究中,评价了奥美拉唑(CYP2C19强效抑制剂)对硼替佐米的药代动力学的作用,17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。在一项药物相互作用试验中评价利福平(CYP3A4强诱导剂》对硼替佐米的药代动力学的作用。6名患者的数据显示硼替佐米AUC平均值降低45%。因此,不推荐本品与CYP3A4强诱导剂合用,因为其有效性可能会降低。CYP3A4诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了CYP3A4弱诱导剂地塞米松的作用,7名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。在一项药物相互作用的研究中,评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用,21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17%。认为此结果并无临床相关性。在临床试验中,有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时,应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平,并注意调节抗糖尿病药的剂量。告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物(如胺碘酮,抗病毒药,异烟肼,呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。
药理毒理药理作用 硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体,可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用,以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多级信号级联反应,这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细酶毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨圄瘤在内的肿瘤生长。体外试验、离体试验及动物模型数据表明,硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活性,且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。每周两次给予1mg/公和1.3mg/公剂量的硼替佐米后(每剂量水平n=12),对于全血中20S蛋白酶体活性的最大抑制(相对于基线)出现在给药后5分钟。1mg/m和1.3mg/m'剂量对2OS蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m和1.3mg/m给药剂量的最大抑制范围分别是70%到84%和73%到83%. 毒理研究 采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验(即2周内每周2次给药,随后休息一周),观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外,大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。 心血管毒性: 猴给予约2倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心率升高,随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量呈正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中,其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。 遗传毒性: 中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性(染色体结构畸变)。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。 生殖毒性: 尚未对生育影响进行研究,但在系统毒性试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示,剂量≥0.3mg/w(临床推荐剂量的1/4)时硼替佐米可使卵巢发生退化,剂量为1.2mg/m时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响, 致癌性: 尚未进行硼替佐米的致癌性研究
储藏避光,不超过30℃保存。