产品介绍朗斯弗曲氟尿苷替匹嘧啶片适用于既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。
用法用量28天为一个疗程,第一周和第二周是服药时间,第1-5天早晚餐后1小时内服药,每天两次,第6和第7天停药;第三周和第四周是停药时间,严禁服用。如果漏服,不得补服漏服剂量。
禁忌对本品成份有超敏反应的患者禁用
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 尚无孕妇使用本品的数据。根据其作用机制,怀孕期间服用曲氟尿苷,可能导致胎儿的先天性畸形。动物研究中显示本品具有生殖毒性(见【药理毒理】)。 哺乳 尚不清楚本品或其代谢产物是否经人乳汁排泄。动物研究表明,曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶和/或其代谢产物经乳汁排泄(见【药理毒理】)。无法排除本品对母乳喂养婴儿的风险,本品治疗期间以及末次给药之后一天必须停止哺乳。 避孕 根据动物研究结果,孕妇服用曲氟尿苷,可能导致对胎儿的伤害。育龄妇女在本品治疗期间和治疗后 6 个月内应避免怀孕。所以,有生育能力的妇女在此期间应采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否降低激素类避孕药的作用, 因此使用激素类避孕药的妇女应添加屏障避孕方法。 有生育能力伴侣的男性应在治疗期间和治疗后 6 个月内采取有效的避孕措施。 生育能力 尚无本品影响人类生育能力的数据。动物研究结果表明,不会对雄性和雌性动物的生育能力产生影响(见【药理毒理】)
儿童用药转移性结直肠癌儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立
老年用药在 RECOURSE 研究中,有 533 名患者接受本品治疗;44% 为 65 岁以上,而 7% 为 75 岁以上。65 岁以上患者对比年轻患者,在有效性上未观察到总体差异,不建议根据年龄对本品的起始剂量进行调整。 与未满 65 岁的患者相比,接受本品治疗的 65 岁以上患者的下列发生率更高:3 级或 4 级中性粒细胞减少(48% 对比 30%),3 级贫血(26% 对比 12%),3 级或 4 级血小板减少(9% 对比 2%)
药物相互作用曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物,且不被细胞色素 P450(CYP)酶代谢。替匹嘧啶在人的肝脏或肝细胞中均不会被代谢。 体外研究表明,曲氟尿苷、替匹嘧啶和 FTY 不抑制 CYP 酶,对 CYP1A2,CYP2B6 或 CYP3A4/5 均无诱导作用。 体外研究表明,曲氟尿苷并非人摄取性和外排性转运体的抑制剂或底物
临床试验1. 全球Ⅲ期临床试验结果(RECOURSE)RECOURSE 研究是在有既往治疗史的转移性结直肠癌(mCRC)患者中进行的一项国际、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,评估了本品的临床有效性及安全性。
共有 800 名患者按 2:1 的比例随机分组接受本品(N=534)加最佳支持治疗(BSC)或安慰剂(N=266)加 BSC 的治疗。按照 KRAS 状态(野生型对比突变型),自首次确诊转移的时间(<18 个月对比.≧ 18 个月)以及地区(日本对比美国,欧洲和澳大利亚)进行随机化分层。关键的入组标准为对转移性结直肠癌之前至少进行过 2 线标准化疗的治疗,ECOG 评分(PS)为 0-1,无脑转移,在过去的 4 周内没有发生需要引流的腹水。起始剂量为 35 mg/m2/次,每日早晚餐后
口服两次,于每一疗程的第 1-5 天和第 8-12 天口服,28 天为一疗程。持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。主要有效性终点指标为总生存期(OS),关键次要有效性终点指标为无进展生存期(PFS)。患者的中位年龄为 63岁,61%为男性,白种人和亚洲人分别占 58%和 35%,所有患者的基线 ECOG 评分(PS)均为 0 或 1。疾病的原发部位为结肠(62%)或直肠(38%),KRAS 基因型为野生型(49%)或突变型(51%)。所有患者之前均接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的化疗。除 1 例患者外所有患者都接受过贝伐单抗治疗,且除 2例 KRAS 野生型肿瘤患者外均接受过帕尼单抗或西妥昔单抗治疗。与安慰剂加最佳支持治疗相比,本品加最佳支持治疗的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著延长。
2. 亚洲Ⅲ期临床试验结果(TERRA)TERRA 研究是一项在亚洲地区,在有既往治疗史的转移性结直肠癌(mCRC)患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,评估了本品的临床有效性及安全性。
共有 406 名患者按 2:1 的比例随机化分组接受本品(N=271)或安慰剂(N=135)的治疗。按照 KRAS 状态(野生型对比突变型),以及国家(中国,韩国与泰国)进行随机化分层。关键的入组标准为对转移性结直肠癌之前至少进行过 2 线标准化疗的治疗,ECOG 评分为 0-1,无脑转移,在过去的 4 周内没有发生引流的腹水。起始剂量为 35 mg/m2/次,每日早晚餐后口服两次,于每一疗程的第 1-5 天和第 8-12 天口服,28 天为一疗程。持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。主要有效性终点指标为总生存期(OS),关键次要有效性终点指标为无进展生存期(PFS)。患者的中位年龄为 58 岁,63%为男性,所有患者均为亚洲人,所有患者的基线 ECOG 评分均为 0 或 1。疾病的原发部位为结肠(57%)或直肠(43%)。KRAS 基因型为野生型(63%)或突变型(37%)。所有患者在之前均接受过基于氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的化疗。本研究试验组中有 45.4%的患者既往接受过抗 VEGF 和/或抗 EGFR 治疗,其中仅接受过抗 VEGF 治疗的有 19.2%,仅接受过抗 EGFR 治疗的有 17.0%,两者均接受过的有 9.2%;安慰剂组中有 51.1%的患者既往接受过抗 VEGF 和/或抗 EGFR 治疗,其中仅接受过抗VEGF 治疗的有 20.0%,仅接受过抗 EGFR 治疗的有 18.5%,两者均接受过的有12.6%。与安慰剂治疗相比,本品的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著延长。
共有 305 名中国患者按 2:1 的比例随机化分组接受本品(N=204)或安慰剂(N=101)的治疗。基线期 KRAS 和 BRAF 状态在两组之间并无明显差异。对于中国患者最常见的既往抗癌治疗、转移性抗癌治疗、辅助和新辅助抗癌治疗与对应的总体既往抗癌治疗情况相一致。在中国患者中,观察到了本品治疗所带来的 OS、PFS 改善效果。中国患者的中位 OS 在本品组为 7.9 个月[95%CI:7.0,9.3],安慰剂组为 7.2 个月[95% CI:5.9,8.7]。中位 PFS 在本品组为 2.0 个月[95% CI:1.9,3.0],安慰剂组为 1.8 个月[95% CI:1.7,1.8]。
药理毒理药理作用 本品由基于胸苷的核苷类似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制剂替匹嘧啶按照摩尔比 1:0.5(重量比 1:0.471)组成。替匹嘧啶通过胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代谢从而增加其暴露。 药物进入肿瘤细胞后,曲氟尿苷整合到 DNA 中干扰 DNA 合成并抑制细胞增殖。在 KRAS 野生型和突变型人结直肠癌小鼠异种移植模型中,可见曲氟尿苷/替匹嘧啶的抗肿瘤活性。 毒理研究 遗传毒性: 曲氟尿苷/替匹嘧啶细菌回复突变试验,哺乳动物细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阳性。 生殖毒性: 动物试验结果显示,曲氟尿苷/替匹嘧啶对雄性大鼠的生育力无影响。雌性大鼠可见黄体数和植入胚胎数剂量相关性增多,但对其生育力无影响。 妊娠大鼠在器官形成期,每日 1 次经口给予曲氟尿苷/替匹嘧啶,剂量为 15,50 和 150 mg/kg(曲氟尿苷当量)。曲氟尿苷给药剂量大于或等于 50 mg/kg 时 约为临床剂量 35 mg/m2/次每日 2 次时暴露量的 0.33 倍)可见胎鼠体重降低。 曲氟尿苷给药剂量为 150 mg/kg 时(约为临床剂量 35 mg/m2/次每日 2 次时暴露 量的 0.92 倍)可见胚胎致死和结构异常(卷尾,腭裂,先天性缺指,全身性水肿,大血管改变和骨骼畸形)。 哺乳期大鼠给予含 14C-曲氟尿苷(FTD)或 14C-替匹嘧啶(TPI)的曲氟尿苷/替匹嘧啶,药物可分泌至乳汁。 致癌性:未开展致癌性研究。
储藏密封,室温(10~30℃)保存