产品介绍1.已确认的适应症 1.1移植 a.器官移植 预防异体移植物的排斥反应,包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰移植。 治疗曾接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。 b.骨髓移植 预防骨髓移植排斥反应。 预防和治疗GVHD。 1.2非移植性适应症 诊断和决定处方本品者,应是具有应用免疫抑制剂,特别是环孢素经验的医师(参阅【注意事项】)。 a.内源性葡萄膜炎 ——活动性有致盲危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎,而常规疗法无效或产生不可接受的不良反应者。 7-70岁肾功能正常的伴复发性视网膜炎的贝切特氏(Behcet’s)葡萄膜炎患者。 b.银屑病 交替疗法无效或不适用的严重病例。 c.异位性皮炎 传统疗法无效或不适用的严重病例。 d.类风湿性关节炎 2.其它可能用途 肾病综合征 ——特发性皮质激素依赖性和拮抗性肾病综合征(活检证实大多数病例为微小病变型肾病[MCD]或局灶性节段性肾小球硬化症[FSGS]),传统细胞抑制剂治疗无效、但至少尚存在50%以上的正常肾功能的患者。应用本品后,可缓解病情,或维持由其它药物包括皮质激素所产生的缓解作用,从而停用其它药物。
用法用量除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外,对大部分病例,推荐口服本品治疗。本品较环孢素非微乳化口服液吸收更快(平均达峰时间提早1小时,平均峰浓度提高59%),在接受维持量的肾移植患者中,其生物利用度(AUC)平均提高29%。在口服非微乳化环孢素吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中,以等量转换本品后,他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过100%。 本品的每日总用量应分两次服用(早上和晚上)。 1.移植 下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的,可用单克隆抗体的放射免疫法来测定。该结果可用来决定本品的剂量,以达到预期的血药浓度。 1.1器官移植 本品的治疗应于移植手术前12小时开始,10-15毫克/公斤/天,分二次给药。此用量应维持至术后1-2周。再根据血药浓度逐渐减量至2-6毫克/公斤/天,分两次口服。 ·在肾移植受者中,当接受低于3-4毫克/公斤/天的较低剂量时,可因环孢素血浓度低于50-100纳克/毫升,从而增加发生排斥反应的危险。 ·当本品与其它免疫抑制剂合用时(如与皮质激素合用,作为三联或四联用药的一部分),开始用量为3-6毫克/公斤/天,分两次口服。 1.2骨髓移植 移植前一天开始用药,最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品,则应于移植前一天给药,推荐用量为12.5-15毫克/公斤/天。维持剂量约为12.5毫克/公斤/天,应持续3-6个月(最好为6个月)。然后逐渐减量,直至移植后1年停药。胃肠道疾患可能减少药物吸收,该类患者需加大本品剂量或经静脉给药。 本品的每日总用量应分两次口服(早上和晚上)。 部分患者在停用环孢素后可能发生GVHD,但通常对再次用药反应良好。治疗慢性轻度GVHD时,宜采用较小剂量的本品。 2.非器官移植适应症 在非移植性适应症患者中,暂无不经肠道给药的经验。 2.1内源性葡萄膜炎 剂量 开始剂量为5毫克/公斤/天,分两次口服,直至炎症缓解和视力改善。疗效不显著者,其短期剂量可增至7毫克/公斤/天。 如果单用本品不能有效地控制病情,为加速缓解和/或控制眼部炎症,可配合皮质激素全身给药(例如泼尼松0.2-0.6毫克/公斤/天)。若病情在3个月内仍无改善,则停用本品。 为维持疗效,本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内,本品的剂量不应超过5毫克/公斤/天。 肾功能监测 本品可能损害肾功能。因此,在治疗开始前,至少应测定血清肌酐两次,以取得可靠的血清肌酐基线值,再以适当方法(如DETTLI),根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率,且其值均应在正常范围内。在治疗开始的4周内,应每周测定一次血清肌酐和血压,以后每月测定一次。若提高本品剂量,则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的30%,即使该值仍属正常范围,亦应将剂量降低25-50%。如果在1个月内,该肌酐值仍不降低,则停用本品。某些短时间肌酐值超过基线值20-30%,应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值,应给予降压治疗。若无法控制,则应停用本品。 2.2皮肤病学适应症 银屑病 剂量: 为缓解病情,推荐的初始剂量为2.5毫克/公斤/天,分两次口服。若治疗4周后病情无改善,可逐步每月增加0.5-1.0毫克/公斤,但不应超过5毫克/公斤/天。5毫克/公斤/天的剂量使用4周后仍不能改善皮损,或有效剂量不符合下列安全指南,则均应停药。对某些需快速改善病情的病例,可将初始剂量调整至5毫克/公斤/天。 为了维持疗效,各患者的剂量应分别调整至最小有效量,但不应超过5毫克/公斤/天。如果症状持续缓解6个月以上,应停用本品,尽管停药后复发可能增加。 异位性皮炎 剂量: 在成人和16岁以上的青年中,推荐剂量范围为2.5-5.0毫克/公斤/天,分两次口服。若采用2.5毫克/公斤/天的初始剂量在2周内未获得满意疗效,则可迅速提高至5毫克/公斤/天的最高剂量。在非常严重的病例中,可能需用5毫克/公斤/天的初始剂量,才能迅速而有效地控制病情。 长期应用环孢素治疗异位性皮炎的经验不多。故建议治疗用期最长不应超过8周。 若采用5毫克/公斤/天的剂量,在1个月内仍未获满意疗效者,则停用本品。 警告 在治疗前,应向患者充分说明有关本品的治疗好处和可能的风险,以及停药后较易复发的问题。 肾功能不全、未能控制的高血压或感染,以及除皮肤以外的其它任何恶性肿瘤患者,均不应接受本品治疗。而高尿酸血症患者则应慎用本品。 在使用本品期间发生高血压而降压治疗又无法控制者,亦应停用本品。 肾功能监测:请参阅前面的“内源性葡萄膜炎”。 银屑病和皮肤肿瘤:在接受环孢素治疗的病例中,与那些接受传统治疗者一样,也见发生恶性肿瘤(特别是皮肤癌)的报告。在应用本品前,若患者的皮肤损害并非典型的银屑病,或怀疑为癌变或癌前变者,应作活检。对伴有皮肤癌变或癌前变者,只有在对此类病变进行治疗后,以及在无其它有效疗法可供选择时,才可采用本品。 异位性皮炎和皮肤感染:对活动性单纯性疱疹感染,应先清理皮肤,然后再开始使用本品。若在使用本品期间发生上述情况,除非感染严重,否则不必停药。金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品的绝对禁忌症,但需给予适当的抗生素治疗。不过,不要口服红霉素,因为它能提高环孢素的血浓度(请参阅“药物相互作用”)。如果无其它抗生素代替红霉素的话,则必须对环孢素的血浓度、肾功能、不良反应的症状作密切监测。 2.3类风湿性关节炎 剂量: 最初6周的推荐剂量为3毫克/公斤/天,分两次口服。 若疗效不明显,剂量可逐渐增加至5毫克/公斤/天的最高量。若调整剂量后,3个月内疗效仍不显著,则停用本品。 此外,必须根据各人的耐受程度,分别调整维持剂量。本品可以与小剂量皮质激素和/或非甾体类抗炎药联合应用。 警告: 在治疗前,应向患者充分说明有关本品的治疗好处及可能的风险。 ——肾功能不全、未能控制的高血压或感染,以及任何恶性肿瘤患者,均不应接受本品治疗(请参阅【禁忌】)。而高尿酸血症或高血钾症患者则应慎用本品。 肾功能监测 ——环孢素可能损害肾功能。因此,在治疗开始前,至少应测定血清肌酐两次,以取得可靠的血清肌酐基线值,再以适当方法(如DETTLI),根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率,且其值均应在正常范围内。在治疗开始的4周内,应每周测定一次血清肌酐和血压,以后每月测定一次。但是,若提高本品剂量,开始与非甾体类抗炎药合用或提高其剂量时,则有必要增加测定次数。若患者的血清肌酐值不止一次地超过基线值的30%,即使该值仍属正常范围,也应降低剂量。 某些病例的血清肌酐超过基线值的20-30%,应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若超过基线值的50%,应将剂量减少50%。若减量后的1个月内未见改善,则应停用本品。 若血压明显超过基线值,应给予降压治疗。无法控制者,则应减量或停用本品。 与其它长期应用的免疫抑制剂相同,本品有增加淋巴组织增生紊乱的危险,应予以重视。 2.4肾病综合征 剂量 ——为缓解症状,推荐剂量为:成人5毫克/公斤/天,儿童6毫克/公斤/天,分两次口服。对肾功能不全却又处于允许程度的患者,其初始剂量不应超过2.5毫克/公斤/天(成人血清肌酐超过200微摩尔/升,儿童超过140微摩尔/升时,则禁用本品)。 ——若单用本品的疗效不够满意,特别是耐皮质激素的患者,推荐本品与小剂量皮质激素联合应用。若3个月后,疗效仍不满意,则停用本品。 患者所用剂量应根据疗效(蛋白尿)和安全性(主要根据血清肌酐)作个别调整。但成人不应超过5毫克/公斤/天,儿童不应超过6毫克/公斤/天。 ——为维持疗效,剂量应逐渐减至最小有效量。 肾功能监测 ——环孢素可能损害肾功能。因此,在治疗开始前,至少应测定血清肌酐两次,以取得可靠的血清肌酐值。在治疗开始的4周内,应每周测定一次血清肌酐和血压,以后每月测定一次。若提高本品剂量,则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的30%,应将剂量降低25-50%。某些患者的血清肌酐值超过基线值的20-30%,应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。 若血压明显超过基线值,应给予降压治疗。无法控制者,则应减量或停用本品。 对肾功能不全却又处于允许程度的患者,其初始剂量不应超过2.5毫克/公斤/天,并给予严密的监测。若成人血清肌酐超过200微摩尔/升,儿童超过140微摩尔/升时,则禁用本品。 对原已有肾功能损害的肾病综合征患者,很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“本品引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用本品超过一年的耐皮质激素的轻微变化型肾病患者,应考虑作肾脏活检。 暂无本品用于幼儿的资料。而环孢素非微乳化制剂用于该年龄组的资料亦有限,不过有报告显示,1岁以上的儿童接受标准剂量是安全的。一些儿科研究显示,儿童需要和可耐受的每公斤体重剂量较成人高。此外,应对严重肝功能失调患者的血清肌酐值(最好连同环孢素血浓度)作严密监测。必要时,作剂量调整。 非移植性适应症 本品的起始剂量应与以前应用的环孢素非微乳化制剂相同。在转换前,环孢素非微乳化制剂在某些病例中的疗效降低。对患者而言,这可能是一种明显的危险(例如内源性葡萄膜炎的患者可能会失明)。转换后,若发生不良反应,则应相应作出剂量调整。 在那些医生认为短暂的疗效降低是可以接受的病例(例如皮肤学上的适应症)中,本品的起始剂量应为2.5毫克/公斤/天,再根据疗效和安全指标,对剂量作调整。 在转换开始后的1个月内,应每周测定血压和血清肌酐,以后每隔1个月测定一次。若不止一次地测得血压明显超过转换前的数值,或者血清肌酐值超过转换前的30%以上,应减少剂量。若某些患者的血清肌酐超过基线值的20-30%,应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。为防止环孢素的意外中毒或药物治疗无效,也应监测血环孢素谷值。 其他资料 一般须知 在某些病例(特别是体重轻的人)中,他们的全天总用量不能被精确地分成早晚各一份,则采用下列方法: 早晚给予不同的剂量; 若上述方法不成功,则患者可能需转用口服液。
禁忌对环孢素及其任何赋形剂过敏者。 下列为非移植性适应症的附加禁忌: 肾功能不全。肾病综合征除外,肾病综合征呈与病情有关的用药前血清肌酐值中度升高(成人最高不超过200微摩尔/升,儿童最高不超过140微摩尔/升),故被允许慎用本品以缓解病情,最大剂量不超过2.5毫克/公斤/天。 未控制的高血压,如果充分的治疗仍无法控制高血压,则本品应减量或停药。 未控制感染。 已知和确诊的任何类型的恶性肿瘤史(请参阅【用法用量】和【不良反应】内的银屑病和皮肤肿瘤)。
孕妇及哺乳期妇女用药动物生殖研究显示,本品无致畸作用。但尚缺乏临床用于孕妇的对照试验。现有器官移植受者的资料表明,与传统的治疗相比,本品对患者的妊娠和分娩并无增加副作用的危险。但是,尚缺乏对孕妇进行充分和完善的对照研究。因此,只有在药物的疗效明显超过其对胎儿的潜在危险时,孕妇方可接受本品治疗。环孢素可经母乳分泌,故服用本品的母亲不得哺乳。
儿童用药本品用于儿童的资料有限,故对16岁以下非移植患者,除肾病综合征外,不作任何推荐。
老年用药见特殊病例的药代动力学。
药物相互作用已见许多药物与本品相互作用报告。下列相互作用是根据大量资料总结而成并被认为具临床意义。 可增加肾毒性的药物 阿昔洛韦、氨基甙类抗生素(包括庆大霉素和妥布霉素)、两性霉素B、环丙沙星、速尿、甘露醇、苯丙氨酸氮芥、甲氧卞氨嘧啶(+磺氨甲基异恶唑)、万古霉素、非甾体类抗炎药(包括双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸) 可降低环孢素血浓度的药物 巴比妥酸盐、酰氨咪嗪、苯妥英钠、新青霉素Ⅲ、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂、利福平、奥曲肽、普罗布考、磺胺甲基异恶唑静脉注射剂。 可提高环孢素血浓度的药物 氯喹、大环内酯类抗生素(红霉素、交沙霉素、普那霉素)、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、甲氧氯普胺、口服避孕药、达那唑、甲泼尼龙(高剂量)、别嘌醇、胺碘酮、胆酸及其衍生物、强力霉素、普罗帕酮。 ——其它相关药物的相互作用 在本品治疗期间,疫苗接种的效果可降低,并应避免应用减毒活疫苗(请参阅注意事项)。与单独使用本品相比,合用硝苯啶可致齿龈增生率升高。 已发现环孢素与双氯芬酸合用,可造成后者的生物利用度显著升高,并可能导致可逆性肾功能损害。这种升高很可能因双氯芬酸的高首过效应减弱所致。环孢素与具低首过效应的非甾体类抗炎药(例如乙酰水杨酸)合用时,它们生物利用度的升高通常与联合用药无关。环孢素可降低地高辛、秋水仙碱、洛伐他汀和泼尼松龙的清除率。这可导致地高辛中毒以及增加洛伐他汀和秋水仙碱对肌肉的潜在毒性(引起肌肉疼痛和无力)、肌炎和横纹肌溶解。 介绍 在某些病例中,若必须应用那些与环孢素具相同作用的药物,则应密切配合下列基本措施: ——可增加肾毒性的药物 应密切监测肾功能(特别是血清肌酐)。在肾功能明显受损的事件中,其他药物的剂量应降低,或考虑交替给药治疗。 可降低或提高生物利用度的药物 在器官移植受者中,应经常测定环孢素血浓度,特别是在联合用药的开始和结束时。必要时对本品剂量进行调整。 在非移植性适应症患者中,由于本品的量效关系尚未被确证,故环孢素血浓度的测定并非必须。在本品与可提高环孢素血浓度的药合用的病例中,较频繁地监测肾功能以及密切观察环孢素的不良反应,可能较测定环孢素的浓度更为合适。 在应用本品期间,发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯啶。 在本品与具高首过效应的非甾体类抗炎药合用时,后者应采用较低的剂量。 若本品与地高辛、秋水仙碱或洛伐他汀合用时,必须仔细地进行临床监测,从而及早发现毒性作用,以便减少剂量或停药。 食物的相互作用 本品与西柚汁同时服用时,可提高环孢素的生物利用度。(请参阅“其它资料”内的口服液)
药理毒理环孢素(又称环孢素A)是含有11个氨基酸的环状多肽。它是一种强力的免疫抑制剂。动物实验证明,本品能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠或肺移植的存活期。研究表明,环孢素能抑制细胞介导反应的发生,包括异体移植物免疫,迟发型皮肤超敏反应,实验性过敏性脑脊髓膜炎,弗氏佐剂关节炎,移植物抗宿主病(GVHD)和T细胞依赖的抗体的产生。环孢素能抑制淋巴因子,包括白细胞介素-2(T细胞生长因子,TCGF)的产生和释放。环孢素还可阻断细胞生长周期,使静止淋巴细胞停留在G0或G1期,抑制抗原激活的T细胞释放淋巴因子。 现有证据表明,环孢素能特异和可逆地作用于淋巴细胞。与细胞抑制剂不同,环孢素并不抑制造血干细胞,亦不影响巨噬细胞的功能。与其他细胞抑制剂比较,应用环孢素的患者,其感染发生率较低。 本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植,预防和治疗排斥反应以及GVHD。本品还对多种已知的或正在研究的自身免疫性疾病具有良好的疗效。 本品是根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的一种环孢素新配方。它具有更稳定的吸收图形以及更好的药物暴露和剂量的线性关系。本品很少受同时进餐影响。新配方是一种微乳剂的预浓缩物,其药代动力学和临床研究显示,与环孢素非乳化制剂相比,本品的血药谷浓度与药物暴露具有更好的相关性。当预浓缩物与水相遇时(在饮料或胃液中),即形成微乳剂。
储藏遮光,密封,室温保存。