产品介绍1. 哮喘
本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗:吸入皮质激素和“按需”使用短效β2-受体激动剂不能很好地控制症状的患者; 或应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂,症状已得到良好控制的患者。
2. 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺;COPD)
本品适用于使用支气管扩张剂后 FEV1 < 70% 预计正常值的慢阻肺患者(包括慢性支气管炎及肺气肿)和尽管规范使用支气管扩张剂治疗仍有急性加重史的患者的对症治疗。
用法用量1. 哮喘
本品不用于哮喘的初始治疗。本品应个体化用药,并根据病情的严重程度调节剂量。这不仅在开始使用复方制剂时需要注意,当需要调节维持剂量时也应注意。如果某个患者所需联合治疗的剂量超出了复方制剂的范围,则应增开适当剂量的β2-受体激动剂和/或皮质激素的单药吸入制剂。
推荐剂量:
成年人(18 岁和 18 岁以上): 1 吸/次,一日 2 次。有些患者可能需要使用量达到 2 吸/次,一日 2 次。
青少年(12~17 岁): 1 吸/次,一日 2 次。
患者应由医师定期复查评价以确保其使用最佳的本品剂量。剂量应逐渐减到能有效控制患者哮喘症状的最小剂量。若使用最小推荐量后能长期控制症状,下一步则需要考虑尝试单独使用吸入皮质激素。
在常规治疗中,当一日 2 次剂量可有效控制症状时,应逐渐减少剂量至最低有效剂量,甚至一日一次给予本品(按处方医生医嘱,可能需要长效支气管扩张剂以维持控制疗效)。
儿童(6 岁和 6 岁以上):现已有一个更低的剂量规格供 6~11 岁的儿童使用。6 岁以下儿童:因现有数据有限,不建议 6 岁以下儿童使用本品。
本品仅用于维持治疗,低剂量规格的本品可用于维持、缓解治疗。
本品有多种规格,分别针对不同人群,请仔细核对后选择合适的规格。
2. 慢阻肺
成人:1 吸/次,一日 2 次。
一般信息:
特殊患者群:老年患者不需要调整剂量。尚无肝、肾功能损害的患者使用本品的资料。因为布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢清除,故严重肝硬化患者的药物暴露量估计会增加。
正确使用都保的说明:
都保是吸入气流驱动的,即当患者通过吸嘴吸药时,药物将随吸入气流进入气道。注意:指导患者正确使用都保是非常重要的,请详见都保使用指南。
禁忌对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖(含少量牛乳蛋白质)有过敏反应的患者禁用。
适用人群适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人。
不适用人群对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖有过敏反应的病人禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药对于布地奈德福莫特罗粉粉吸入剂(信必可都保)或同时使用福莫特罗和布地奈德,没有有关孕妇使用的临床资料。关于复方制剂对动物生殖毒性的研究尚未进行。怀孕期妇女使用福莫特罗还没有充分的资料。
儿童用药有效性和安全性尚无完全确定。
老年用药见【用法用量】。
药物相互作用1.关于布地奈德吸入制剂和酮康唑的相互作用尚缺乏资料,但推测其血药浓度会大大提高。因为缺少相关资料,应避免两者合并使用。如果必须同时使用这两种药,两者的间隔时间应尽量延长,并且应该考虑减少布地奈德的剂量。 2.其他CYP3A4的强抑制剂也会显著增加布地奈德的血药浓度。β-受体阻滞剂能减弱或抑制福莫特罗的作用。信必可都保不应与β-受体阻滞剂(包括滴眼液)一起使用,除非有充足的理由。 3.布地奈德福莫特罗粉粉吸入剂(信必可都保)同时与奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、吩噻嗪、抗组胺药(特非那定)、单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药使用可延长QTc-间期,并增加室性心率不齐的危险。 4.同时与单胺氧化酶抑制剂合用,包括特性相似的物质,如呋喃唑酮和丙卡巴肼,可能会突然引起高血压反应。 5.同时使用其他β-肾上腺素药物则有潜在的相加作用。 6.对于正在使用洋地黄毒苷的低钾血症病人发生心律失常的可能性增加。没有观察到布地奈德与任何其他治疗哮喘的药物间有相互作用。
临床试验1.哮喘
本品作为抗炎缓解药物的临床疗效:在哮喘患者中抗炎缓解治疗和抗炎缓解+维持治疗总体上,7项双盲临床研究纳入了20140例哮喘患者,其中7831例随机分配至将本品作为抗炎缓解药物的两个治疗组之一,一组包含维持治疗(治疗B),另一组不
包含维持剂量给药(治疗A)。2项双盲疗效和安全性研究(SYGMA1和SYGMA2研究)共纳入8064例轻度哮喘患者,其中3384例患者随机接受本品抗炎缓解治疗(治疗A)12个月。入组患者为仅按需接受速效吸入性支气管扩张剂后控制不佳,或接受低剂量吸入皮质激素或LTRA(白三烯受体拮抗剂)+按需使用速效吸入性支气管扩张剂后得到控制。在SYGMA2研究中,根据症状按需使用本品160/4.5μg(抗炎缓解治疗-治疗A)相比维持剂量的布地奈德(200μg/吸,每日2次)联合按需使用速效β2受体激动剂在降低重度急性发作的发生率方面具有可比性(表2)。可减少重度急性发作,且吸入激素负荷中位值下降75%,并对吸入皮质激素的维持治疗无依从性要求。SYGMA1研究表明,与按需使用速效β2受体激动剂组相比,本品抗炎缓解治疗组重度急性发作年生发率下降64%,具有统计学和临床意义(表2)。中度至重度急性发作的年发生率下降与重度急性发作观察到的年发生率下降幅度一致(60%)([RR]0.40,95%CI0.32~0.49),
p值<0.001)。在SYGMA1中,在每日哮喘症状控制方面,按需使用本品160/4.5μg优效于按需使用速效β2受体激动剂(OR1.14,95%CI1.00~1.30,p值0.046),哮喘良好控制
周的平均百分比分别为34.4%和31.1%。在哮喘症状控制方面,按需使用本品劣效于联合使用维持剂量(200μg/吸,每日2次)的布地奈德与按需使用速效β2受体激动剂(OR0.64,双侧95%CI0.57~0.73,非劣效性CI下限≥0.8),哮喘良好控制周的平均百分比分别为34.4%和44.4%。使用本品抗炎缓解治疗的患者的哮喘控制(根据ACQ5定义)改善优于使用速效β2受体激动剂的患者(-0.15,95%CI-0.20~-0.11,p值<0.001)。与
联合使用维持剂量(200μg/吸,每日2次)的布地奈德和按需使用速效β2受体激动剂相比,按需使用本品的哮喘控制改善较低(SYGMA1:0.15,95%CI0.10~0.20;SYGMA2:0.11,95%CI:0.07~0.15,p值均<0.001)。按照ACQ5,两种比较结果在治疗作用方面的平均差异不具有临床意义(根据差异大于或等于0.5时才具有临床意义进行评估)。在临床研究中观察到上述结果,布地奈德维持给药的依从性显著高于现实生活中的预期
结果。在SYGMA研究中,本品抗炎缓解治疗组患者肺功能(平均支气管扩张剂给药前FEV1)相对基线的增幅高于按需使用速效β2受体激动剂组患者,具有统计学意义。与联合使用维持剂量(200μg/吸,每日2次)的布地奈德和按需使用速效β2受体激动
剂相比,按需使用本品的患者肺功能相对基线的增幅较低,具有统计学意义。两种比较结果在治疗作用方面的平均差异较小(约30~55mL,约等于基线平均值的2%)。总之,SYGMA研究结果表明,本品抗炎缓解治疗相比于按需使用速效β2受体激动剂治疗轻度哮喘更有效。此外,这些研究表明,按需使用本品被视为适合接受吸入皮质激素治疗的轻度哮喘患者的替代治疗选择。
在一项单独的临床研究项目中,5项双盲临床研究共纳入12076例哮喘患者(4447例随机接受本品抗炎缓解+维持治疗-治疗B),接受6个月或12个月治疗。受试者为每日使用吸入性糖皮质激素且具有症状。与所有对照药治疗组(包括研究735中本品较高维持剂量组)相比,本品抗炎缓解+维持治疗组在通过延长至出现首起事件的时间和降低事件发生率(表1)来减少重度急性发作方面具有统计学和临床意义。与本品较高维持剂量组相比,本品抗炎缓解+维持治疗组的症状控制、肺功能和缓解药物使用情况相似,与本品相同维持剂量组或布地奈德2~4倍较高维持剂量组相比,所有三个
参数均得到改善。
表1临床研究中重度急性发作总结
*本品抗炎缓解治疗。
**本品抗炎缓解+维持治疗。
*急性发作发生率的降低具有统计学意义(p值<0.01)(两种比较结果如适用)。
a所有剂量均以递送剂量计。布地奈德160µg和320µg(递送剂量)分别相当于普米克200
µg和400µg(定量剂量)。
b定义为因哮喘而接受住院/急诊室治疗或口服激素治疗(对于儿童,还包括接受吸入激素增
加剂量或其他哮喘治疗)。
c研究735、667、734和673的数据标准化为12个月。
d本品按需使用组与特布他林按需使用组相比,急性发作发生率的降低具有统计学意义(p值<0.001)。
eSYGMA1中,比较本品按需使用组与布地奈德200μgbd+特布他林0.4mg按需使用组时,急性发作发生率的降低不具有统计学意义的差异(p值0.279)。fSYGMA2研究中,在降低重度急性发作发生率方面,本品按需使用组非劣效于布地奈德200µgbd+特布他林0.4mg按需使用组。发生率比值(RR)的95%CI上限(1.16)低于预先规定的非劣效性限值(1.20)。
g包括已单独报告的接受半剂维持剂量的4~11岁儿童。
对SYGMA1研究中至首次重度急性发作时间的分析显示,与本品按需使用组(本品抗炎缓解治疗-治疗A)相比,速效β2受体激动剂按需使用组在1年治疗阶段内出现重度急性发作的可能性较高(见图1a),具有统计学意义,风险降低56%([HR]0.44,
95%CI:0.33~0.58,p值<0.001)。本品抗炎缓解治疗(治疗A)组与维持剂量的布地奈德(200μg/吸,每日2次)联合按需使用速效β2受体激动剂组之间出现重度急性在研究735中,与其他治疗组相比,本品缓解+维持治疗(治疗B)可显著延长至首次急性发作的时间(见图2a)。与两倍的本品维持剂量联合特布他林作为缓解药物组相比,急性发作发生率降低28%。所有治疗组之间肺功能、症状控制和缓解药物使用情况均相似。
在研究734中,与使用福莫特罗或特布他林作为缓解药物的相同维持剂量的本品相比,本品抗炎缓解+维持治疗(治疗B)可延长至首次急性发作的时间(见图2b)。
急性发作发生率分别降低33%和48%。与两种对照药治疗组相比,症状治疗和缓解药物使用次数减少,肺功能改善。
在研究673、668和667中,与使用特布他林作为缓解药物的相同维持剂量的本品组相比,以及与联合使用2~4倍较高维持剂量的布地奈德+特布他林作为缓解药物的治疗组相比,本品抗炎缓解+维持治疗(治疗B)组可延长至首次急性发作的时间。3项研究中,急性发作发生率降低45~76%。与所有其他治疗组相比,症状治疗和缓解药物使用次数减少,肺功能改善。对于儿童患者(研究673中,118例随机接受本品抗炎缓解+维持治疗),急性发作发生率下降70~79%。
在5项长期研究中,接受本品抗炎缓解+维持治疗(治疗B)的患者(成人和青少年)可接受12吸/天(维持和按需治疗)进行治疗,无需重新评估。平均而言,57%的治疗日未使用缓解吸入剂,87%的治疗日使用0~2次缓解吸入剂。研究期间未出现耐
受性体征。
在另两个试验中,对于因严重的哮喘症状而寻求医疗的患者,本品能快速有效的缓解支气管收缩,效果与沙丁胺醇和福莫特罗相似。本品维持治疗临床疗效
成人临床试验表明,布地奈德中加入福莫特罗,可改善哮喘症状和肺功能,减少病情加重。在两项为期12周的研究中,本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗分别使用的效果等效,但优于单独使用布地奈德。所有的治疗组都按需使用短效β2-肾上腺素受体激动剂。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。
2.慢阻肺
在两项为期12个月的研究中,对患有中度至重度慢阻肺患者的肺功能和急性加重(定义为口服激素和/或抗生素和/或住院治疗的过程)进行了评价。两项研究的入组标准均为使用支气管扩张剂前FEV1<50%预计正常值。本研究中,入组时使用支气管扩张剂
后中位FEV1为42%预计正常值。患者在服用本品后(如上定义)每年平均的急性加重数量较单独服用福莫特罗或者安慰剂的显著减少(平均发生率为1.4次/患者/年,而安慰剂/福莫特罗组为1.8~1.9次/患者/年)。在12个月中,每个患者口服皮质激素的平均天数在本品组有轻度的减低(7~8天/患者/年,而安慰剂和福莫特罗组分别为11~12天/患者/年和9~12天/患者/年)。对于肺功能参数的改变而言,例如FEV1,本品的作用效果并不比单独使用福莫特罗强。
药理毒理药理作用:药效学特征 作用机制和药效学 信必可都保含有福莫特罗和布地奈德两种成分,通过不同的作用模式在减轻哮喘的加重方面有协同作用。两种成分的作用机制分别如下: 布地奈德 吸入推荐剂量的布地奈德对肺具有糖皮质激素的抗炎作用,可减轻哮喘症状,阻缓病情恶化,且相对副作用比全身性用药少。该抗炎作用的详细机制尚不清楚。 福莫特罗 福莫特罗是一个选择性β2-肾上腺素受体激动剂,对有可逆性气道阻塞的患者有舒张支气管平滑肌的作用。支气管扩张作用起效迅速,在吸入后1~3分钟内起效,单剂量可维持12小时。 本品 在临床试验中,布地奈德中加入福莫特罗,可改善哮喘症状和肺功能,减少病情恶化。 在一项为期12周的研究中,本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗自由组合的效果等效,但优于单独使用布地奈德。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。 在另一项包括85名6~11岁儿童的为期12周的研究中,使用本品(80微克/4.5微克/吸,每次2次,每天2吸),患儿的肺功能得到改善,并且耐受性很好。 临床前安全性资料 合并或单独使用布地奈德和福莫特罗在动物试验中观察到的毒性,与其药理学作用过强相关。 动物生殖试验显示,皮质激素如布地奈德可致畸形(腭裂、骨骼畸形)。然而,这些动物试验结果与在人体使用推荐剂量时似乎没有关联。福莫特罗的动物生殖试验显示在很高的全身暴露量时,雄性大鼠的生育力略微下降;在比临床使用剂量高得多的全身暴露量下出现胚泡植入失败以及产后早期生存和出生体重的下降。然而,这些动物试验结果与人体似无关联。毒理研究:致癌、致突变和生殖毒性:大鼠口服同类药物硝苯地平两年未见有致癌作用。 体内致突变研究结果阴性。
储藏密封,温度低30℃。