产品介绍本品适用于治疗:
1)既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。
2)既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。
上述适应症分别基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。
本品的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。
用法用量本品须在有血液系统肿瘤治疗经验医生的指导下用药应口服给药,每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊,可在饭前或饭后服用。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品,患者应在相邻服药间隔至少8小时基础上尽快服用,并在后续恢复正常用药计划。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。
推荐剂量为每次160 mg(2粒80 mg胶囊),口服,每日两次,直到发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。
与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整见表1(参见【药物相互作用】
禁忌本品禁用于已经对泽布替尼或辅料超敏(如速发过敏和类速发过敏反应)的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药建议女性在服用本品期间应避免怀孕及母乳喂养。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠,应告知患者本品对胎儿的潜在危害(见【注意事项】)。
目前尚无关于本品及其代谢物是否会经人乳分泌,是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。母乳喂养可能会导致婴儿因本品产生严重不良反应,因此建议哺乳期女性在接受本品治疗期间以及末次给药后至少两周内不要进行母乳喂养。
儿童用药本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。
老年用药本品MCL(BGB-3111-206)和CLL/SLL(BGB-3111-205)关键临床试验中,
>65岁的患者分别占25.6%和34.1%。对老年患者无需因为年龄因素进行剂量调整。
和老年患者之间,未观察到安全性或有效性的总体差异。
药物相互作用CYP3A抑制剂对泽布替尼的影响 当泽布替尼与多次给药的强效CYP3A抑制剂伊曲康唑(200mg)联合使用时,泽布替尼的Cmax升高2.6倍,AUC。升高3.8倍。基于生理药代动力学模型(PBPK)模拟结果,当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A抑制剂氟康唑(200mg)、硫氮卓酮(60mg)、红霉素(500mg)联合使用时,泽布替尼的C分别升高2倍、1.3倍、2.3倍,AUC分别升高2.5倍、1.4倍、3.2倍。 CYP3A诱导剂对泽布替尼的影响 当泽布替尼与多次给药的强效CYP3A诱导剂利福平(600mg)联合使用时,泽布替尼的Cm降低约92%,AUC降低约93%。PBPK模拟结果表明当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A诱导剂依非韦伦(600mg)联合使用时,泽布替尼的 降低约57%,AUC降低约65%。 泽布替尼对CYP底物的影响 体外研究表明泽布替尼是CYP2C8和肠道(非肝脏)CYP3A4的弱效可逆性抑制剂,对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A未表现出临床相关的时间依赖性抑制作用。泽布替尼是CYP2B6和CYP3A4的弱效诱导剂,但对CYP1A2无诱导作用。虽然泽布替尼是一种CYP3A4敏感底物,但对自身暴露量没有临床相关影响。 泽布替尼对转运蛋白底物的影响 体外研究表明,泽布替尼不是BCRP底物,是P-gp转运蛋白的弱底物。但泽布替尼在临床剂量下可能抑制BCRP和P-gp。当泽布替尼与治疗指数狭窄的口服P-gp或BCRP底物(如地高辛、甲氨蝶呤)联合给药时,可能会升高它们的浓度。泽布替尼不抑制肝摄取转运蛋白(OATP1B1和0ATP1B3),或肾摄取转运蛋白 (OAT1、OAT2和OCT2)。
药理毒理药理作用 泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)选择性抑制剂,通过共价结合 BTK 蛋白 481 位点半胱氨酸从而抑制其 223 位点酪氨酸磷酸化,进而抑制 BTK 活性。BTK 是 B 细胞受体(BCR)信号通路的关键调节因子,在 B 细胞增殖、 凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。体内试验显示,泽布替尼呈剂量依赖 性地抑制 Rec-1 套细胞淋巴瘤细胞、TMD-8 弥漫大 B 淋巴瘤细胞的生长。 毒理研究 一般毒性:大鼠 1 个月重复给药毒性试验中,主要毒性靶器官为胰腺、皮 肤、脾脏、前列腺、子宫和大肠,最大耐受剂量(MTD)为 500 mg/kg/d(以 AUC 计,约为人推荐剂量 160mg/次(BID)的 46.4 倍(雌)和 25.8 倍(雄)); 大鼠 13 周重复给药毒性试验中,主要毒性靶器官为胰腺、肺脏,MTD 为 300mg/kg/d(以 AUC 计,约为人推荐剂量 160mg/次[BID]的 35.3 倍[雌]和 12.5 倍[雄]);大鼠 26 周重复给药毒性试验中,主要毒性靶器官为胰腺、肺脏、骨 骼肌,MTD 为 300mg/kg/d(以 AUC 计,约为人推荐剂量 160mg/次(BID)的 31.9 倍(雌)和 19 倍(雄))。犬 1 个月重复给药毒性试验中,可见脾脏淋巴 细胞减少,MTD 为 100 mg/kg(以 AUC 计,约为人推荐剂量 160mg/次(BID) 的 13.7 倍);犬 13 周重复给药毒性试验中,可见脾脏、肠系膜淋巴结、下颌淋巴结的淋巴细胞减少,MTD 为 100mg/kg/d(以 AUC 计,约为人推荐剂量 160mg/次(BID)的 12 倍);犬 39 周重复给药毒性试验中,可见粪便异常、眼 结膜充血、胃肠道相关淋巴组织的淋巴细胞减少或噬红细胞增多,MTD 为 100mg/kg/d(以 AUC 计,约为人推荐剂量 160mg/次(BID)的 14.3 倍)。 遗传毒性: 泽布替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微 核试验结果均为阴性。 生殖毒性: SD 大鼠经口给予泽布替尼 30、100、300mg/kg/d,对大鼠的生育 力与早期胚胎发育未见明显影响,未见不良反应剂量(NOAEL)为 300mg/kg/d (以体表面积计,约为人推荐剂量 160mg/次(BID)的 9 倍)。 胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官形成期经口给予泽布替尼 30、 75、150 mg/kg/d(以 AUC 计,分别约为人推荐剂量 160mg/次(BID)的 4、 12.6、16.4 倍),分别出现 1 例三腔心脏(0.3%)、1 例两腔心脏(0.3%)和 5 例三腔心脏(1.5%);妊娠兔于器官形成期经口给予泽布替尼 30、75、150 mg/kg/d,未见致畸作用,对母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 150mg/kg/d(以 AUC 计,约为人推荐剂量 160mg/次(BID)的 25.3 倍); 围产期毒性试验中,妊娠大鼠于围产期经口给予泽布替尼 30、75、150 mg/kg/d(以体表面积计,分别约为人推荐剂量 160mg/次(BID)的 0.9、2.4、 4.8倍),F1代出现与药物相关的眼异常改变:散瞳后瞳孔未完全散开,多伴有 中等大及以上核性白内障、眼内结构无法检查或眼底不清楚、小的多点状角膜 浑浊,提示眼内有炎症反应,并影响眼内多个组织;F1 代少数动物可见发生率 较低(单眼发病)的虹膜粘连、瞳孔残膜、前房积血、角膜新生血管、眼睛变 大或变小、晶体脱位、视网膜出血、虹膜充血、角膜色素沉积,不能排除与药 物不相关;≥75 mg/kg/d组的 F0代出现与药物相关的短暂的、轻度的流涎、嘴唇 肿胀及红/棕色鼻周围异物。 致癌性:尚未开展泽布替尼致癌性研究。
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