产品介绍本品适用于对环孢素、甲氨喋呤(MTX)或PUVA (补骨脂素和紫外线A)等其他系统性治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病患者。
用法用量本品应在医生的指导及监督下使用,医生应具备本品适应症的诊断及治疗经验。用量:本品推荐剂量为首次45mg皮下注射,4周后及之后每12周给予一次相同剂量。体重>100kg的患者。对于体重>100kg的患者,本品推荐剂量为首次90mg皮下注射,4周后及之后每12周给予一次相同剂量。在此类患者中,45mg剂量也显示有效,但90mg剂量疗效更好。治疗28周仍未应答的患者应考虑停止用药。 用法:本品仅用于皮下注射给药。应尽量避免在出现银屑病症状的皮肤区域注射。若医生认为合适,患者或其看护人在经过适当的皮下注射方法培训后,可注射本品。但医生应确保对患者进行适当随访,并应指导患者或其看护人遵照本说明书的“使用说明”中的指示注射处方剂量。详细的给药说明见“使用说明”。
禁忌对活性成份或任何辅料(列于【成份】)存在超敏反应者禁用。有临床上重要的活动性感染者禁用(如活动性结核病;见【注意事项】)。
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力的女性:在治疗期间及治疗后至少15周内,有生育能力的女性应使用有效的避孕措施。妊娠:孕妇使用乌司奴单抗的数据尚不充足。动物研究未发现本品对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育有直接或间接的损害作用(见【毒理研究】)。为防止意外,妊娠期间最好避免使用本品。哺乳:尚不清楚乌司奴单抗是否会在人乳汁中分泌。动物试验结果显示乳汁中会有低水平乌司奴单抗分泌。尚不清楚乌司奴单抗在吞食后是否会全身性吸收。由于乌司奴单抗可能会对哺乳期婴儿产生不良反应,因此需权衡哺乳对婴儿的益处以及本品对女性患者的益处,从而决定是否在治疗期间及治疗后15周内停止哺乳抑或终止本品治疗。生育:尚未评价乌司奴单抗对人类生育能力的影响(见【毒理研究】)。
儿童用药尚未确定本品在18岁以下儿童银屑病患者中的安全性和疗效。
老年用药老年患者(65岁及以上):老年患者无需调整剂量。与较年轻的患者相比,65岁及以上的患者接受本品治疗时,在疗效和安全性方面未观察到总体性差异,不过65岁及以上患者的人数较少,不足以确定他们的应答是否与较年轻的患者存在差异。由于老年人群感染发生率总体较高,因此治疗老年患者时应当慎重。
药物相互作用使用本品不应同时给予活疫苗(见【注意事项】)。
尚未在人体中进行药物相互作用研究。在III期研究的群体药代动力学分析中,探究了银屑病患者最常合用的药品(包括扑热息痛、布洛芬、乙酰水杨酸、二甲双胍、阿托伐他汀、左旋甲状腺素)对乌司奴单抗药代动力学的影响。乌司奴单抗与这些药品合用时,未见相互作用。进行此项分析的基础是,至少有100例患者(超过研究人群的5%)在至少90%的研究期间内合并使用了这些药品。在银屑病关节炎患者或克罗恩病患者中,合用MTX、非甾体类抗炎药(NSAID)、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮质类固醇或既往暴露于抗TNFα制剂对乌司奴单抗的药代动力学没有影响。
一项采用人类肝脏细胞的体外研究分析了IL-12或IL-23对于CYP450酶调节作用的影响。研究结果显示,10ng/ml水平的IL-12和/或IL-23未改变人类CYP450的酶活性(CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或3A4)。但是,体外数据与临床的相关性尚未确立。在慢性炎症中,CYP450酶的形成可因某些细胞因子水平(如IL-1、IL-6、IL-10、TNFα、IFN)的升高而发生改变。因此,本品(一种IL-12和IL-23拮抗剂)可使CYP450酶的形成恢复正常。对于合并使用CYP450底物(特别是治疗指数狭窄的CYP450底物)的患者,在开始使用本品之前,应考虑监测药物的治疗效果(如华法林)或药物浓度(如环孢菌素),并根据需要调整个体用药量。
尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中,合用MTX未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中,合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响(见【注意事项】)。
临床试验斑块状银屑病(成人)
2项随机、双盲、安慰剂对照研究在1,996例中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统治疗的患者中进行,评价了乌司奴单抗的安全性及疗效。此外,1项随机、对评价者设盲、活性药物对照研究在对环孢素、MTX或PUVA应答不足、无法耐受或有禁忌的中重度斑块状银屑病患者中开展,比较了乌司奴单抗和依那西普的疗效和安全性。
银屑病研究1(PHOENIX1)评价了766例患者。其中53%的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg剂量,之后每12周接受相同剂量的药物。随机化至安慰剂组的患者在第0周和第4周接受安慰剂,在第12周和第16周交叉接受乌司奴单抗给药(45mg或90mg),之后每12周给药1次。最初被随机化至乌司奴单抗组且在第28周和第40周均获得银屑病面积与严重程度指数(PASI)75应答(PASI较基线改善至少75%)的患者,将再次被随机化,每12周接受1剂乌司奴单抗或者安慰剂(即撤药)。第40周时再次随机化至安慰剂组的患者,如果之后较其第40周已获得的PASI改善程度降低至少50%,将会按最初的治疗方案重新接受乌司奴单抗给药。所有的患者随访至首次研究治疗给药后76周。
银屑病研究2(PHOENIX2)评价了1,230例患者。其中61%的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg剂量,在第16周时再接受1剂药物。随机化至安慰剂组的患者在第0周和第4周接受安慰剂,在第12周和第16周交叉接受乌司奴单抗给药(45mg或90mg)。所有的患者随访至首次研究治疗给药后52周。
银屑病研究3(ACCEPT)评价了903例对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌的中重度银屑病患者,此项研究比较、评价了乌司奴单抗与依那西普的疗效及安全性。在本研究为期12周的阳性对照阶段,患者随机接受依那西普(每周2次,每次50mg),或者在第0周和第4周接受乌司奴单抗(45mg或90mg)。
银屑病研究1和研究2中各治疗组的基线疾病特征基本相似,基线PASI评分的中位值为17-18,基线体表受累面积(BSA)中位值≥20,皮肤病生活质量指数(DLQI)中位值为10-12。约1/3(银屑病研究1)和1/4(银屑病研究2)的受试者患有银屑病关节炎(PsA)。银屑病研究3的疾病严重程度也与此相似。
这些研究的主要终点为第12周较基线获得PASI75应答的患者比例(见表3和表4)。
a乌司奴单抗45mg或90mg与安慰剂组相比,p<0.001。
bPGA=医师总体评价
a乌司奴单抗45mg或90mg与依那西普对照,p<0.001。
b乌司奴单抗45mg与依那西普对照,p=0.012。
在银屑病研究1中,继续治疗组在保持PASI75评分方面显著优于退出治疗组(p<0.001)。每剂乌司奴单抗给药后观察到的结果相似。在1年(第52周)时,再次随机化至维持治疗组的患者中PASI75应答的比例为89%,而再次随机化至安慰剂组(撤药组)的患者中的比例则为63%(p<0.001)。在第18个月(第76周)时,再次随机化至维持治疗组的患者中PASI75应答的比例为84%,而再次随机化至安慰剂组(撤药组)的患者中的比例则为19%。3年(第148周)时,再次随机化至维持治疗组的患者中PASI75应答的比例为82%。5年(第244周)时,再次随机化至维持治疗组的患者中PASI75应答的比例为80%。
再次随机化至安慰剂组的患者,PASI改善程度降低至少50%后恢复最初乌司奴单抗治疗方案,其中85%的患者在恢复治疗后12周内再次获得了PASI75应答。
在银屑病研究1中,第2周及第12周时,每个乌司奴单抗治疗组DLQI自基线的改善程度均显著大于安慰剂组。这种改善持续到第28周。同样,在银屑病研究2中,第4周和第12周观察到显著改善,这种改善持续到第24周。在银屑病研究1中,每个乌司奴单抗治疗组在甲银屑病(甲银屑病严重程度指数)、SF-36的生理和精神方面总评分及瘙痒视觉模拟量表(VAS)评价方面较安慰剂组均有显著改善。在银屑病研究2中,每个乌司奴单抗治疗组的医院焦虑抑郁量
表(HADS)和工作限制问卷(WLQ)评价也较安慰剂组显著改善。
克罗恩病(国外数据)
在三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中评估乌司奴单抗治疗中重度活动性克罗恩病(克罗恩病活动指数[CDAI]评分≥220且≤450)成人患者中的安全性和疗效。根据临床研发计划,先进行两项8周的静脉输注诱导治疗研究(UNITI-1和UNITI-2),再进行一项44周的皮下注射随机退出维持研究(IMUNITI),共计治疗52周。
两项诱导治疗研究共纳入1409例患者(UNITI-1,n=769;UNITI-2,n=640)。
两项研究的主要终点均为第6周获得临床应答(定义为CDAI评分降低≥100)的受试者比例。收集并分析两项研究截至第8周的疗效数据。研究允许患者合并使用口服糖皮质激素、免疫调节剂、氨基水杨酸和抗生素治疗,75%的患者继续使用至少一种上述治疗。在两项研究中,患者在第0周随机分配接受单次静脉内输注推荐的分层剂量约6mg/kg(见表1)、固定剂量130mg乌司奴单抗,或者安慰剂。
UNITI-1的患者既往对抗TNFα治疗失败或对该治疗无法耐受。大约48%的患者既往对1种抗TNFα治疗失败,52%的患者既往对2或3种抗TNFα治疗失败。在该研究中,29.1%的患者初始治疗应答不足(原发无应答者),69.4%的患者有应答但之后失去应答(继发失应答者),36.4%的患者对抗TNFα治疗不耐受。
UNITI-2的患者至少既往对一种传统治疗(包括糖皮质激素或免疫调节剂)失败,而且为抗TNFα治疗初治(68.6%)或既往接受过抗TNFα治疗而未失败(31.4%)。
UNITI-1和UNITI-2这两项研究中,乌司奴单抗治疗组获得临床应答和缓解的患者比例显著大于安慰剂组(表5)。乌司奴单抗治疗患者在第3周就已获得显著的临床应答和缓解,并且持续改善直至第8周。在这些诱导研究中,相比130mg剂量组,分层剂量组的疗效更佳且维持得更好,所以将分层给药作为推荐的静脉输注诱导治疗剂量。
临床缓解的定义为CDAI评分<150;临床应答的定义为CDAI评分至少下降100分,或已获得临床缓解
70分应答的定义为CDAI评分至少下降70分
*抗TNFα治疗失败
**传统治疗失败
ap<0.001
bp<0.01
维持研究(IM-UNITI)评价了在研究UNITI-1和UNITI-2的乌司奴单抗诱导治疗第8周时获得100分临床应答的388例患者。患者随机分配接受皮下维持方案90mg乌司奴单抗每8周一次,90mg乌司奴单抗每12周一次或者安慰剂共44周。
第44周时,乌司奴单抗治疗组维持临床缓解和应答的患者比例显著高于安慰剂组(见表6)。
临床缓解的定义为CDAI评分<150;临床应答的定义为CDAI至少下降100分,或已获得临床缓解。
*安慰剂组包括对乌司奴单抗产生应答的患者,以及在维持治疗开始时随机接受安慰剂的患者。
†在维持治疗开始时对乌司奴单抗的临床应答为100分的患者。
‡传统治疗(不是抗TNFα治疗)失败的患者。
§抗TNFα治疗难治/不耐受的患者。
ap<0.01
bp<0.05
C名义上显著(p<0.05)
在IM-UNITI中,29/129例患者在接受每12周1次治疗时,未能维持对乌司奴单抗产生的应答,因此将剂量调整为每8周1次乌司奴单抗治疗。失应答的定义为CDAI评分≥220分且较基线CDAI评分升高≥100分。在上述患者中,41.4%的患者在剂量调整后16周获得临床缓解。
在UNITI-1和UNITI-2诱导研究中第8周时未对乌司奴单抗诱导治疗产生临床应答的患者(476例患者)进入维持研究(IM-UNITI)的非随机化部分,并在当时接受90mg乌司奴单抗皮下注射。8周后,50.5%的患者获得临床应答并继续接受每8周一次的维持给药;继续接受维持给药的患者大部分可以在第44周时维持应答(68.1%)并获得缓解(50.2%),这个比例与最初对乌司奴单抗诱导治疗产生应答的患者比例类似。
在对乌司奴单抗诱导治疗产生应答且在维持研究开始时随机化至安慰剂组的131例患者中,51例患者之后失去应答,并接受90mg乌司奴单抗皮下注射每8周1次。在失应答并恢复乌司奴单抗治疗的患者中,大部分是在诱导输注的24周内恢复治疗。在51例患者中,70.6%的患者在接受乌司奴单抗首次皮下注射后16周获得临床应答,39.2%获得临床缓解。
在IM-UNITI中,完成研究(直至第44周)的患者有资格参加研究的延长期继续接受治疗。在参加延长期的患者中,TNF治疗失败的患者和传统治疗失败的患者一般可以维持临床缓解和应答直至第252周。
在研究延长期内(截至治疗5年后),未在克罗恩病患者中发现新的安全性问题。
内镜检查:
在一项子研究中评估了基线时内镜疾病活动度符合标准的252例患者的内镜下黏膜表现。主要终点为克罗恩病简化内镜评分(SES-CD)较基线的变化,该评分是5个回结肠肠段内镜下表现的总分,包括溃疡是否存在/大小、溃疡覆盖黏膜表面的比例、受其他病灶影响的黏膜表面比例,以及狭窄是否存在/类型。第8周时,单次静脉内输注诱导剂量后,乌司奴单抗组(n=155,变化均值=-2.8)的SES-CD评分变化高于安慰剂组(n=97,变化均值=-0.7,p=0.012)。
瘘管应答:
在基线时出现引流性瘘管的患者亚组(8.8%;n=26)中,12/15例(80%)乌司奴单抗治疗的患者在44周后获得瘘管应答(定义为引流性瘘管的数量较诱导研究基线时减少≥50%),而安慰剂组有45.5%(5/11)的患者。
健康相关生活质量:
使用炎症性肠病问卷(IBDQ)和SF-36问卷评估健康相关生活质量。第8周时,研究UNITI-1和UNITI-2中接受乌司奴单抗治疗的患者的IBDQ总分和SF36精神方面总分以及研究UNITI-2中SF-36身体方面总分均在统计学上显著性地高于安慰剂组,并且表现出具有临床意义的改善。至第44周时,IM-UNITI研究中接受乌司奴单抗治疗的患者的上述改善的维持情况通常优于安慰剂组。通常可以在延长期直至第252周时,维持健康相关生活质量改善。本品尚未在中国开展用于克罗恩病的临床研究。
药理毒理药理作用乌司奴单抗是一种人源化IgG1κ单克隆抗体,可与人白细胞介素IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位高亲和力和特异性结合。IL-12和IL-23是天然产生的细胞因子,参与炎症和免疫应答过程,例如自然杀伤细胞的活化和CD4+T细胞的分化和激活。体外模型显示,乌司奴单抗可通过阻断与细胞表面受体链IL-12Rβ1的相互作用,从而破坏IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应。IL-12和IL-23对慢性炎症有重要贡献,而慢性炎症是克罗恩病的标志。在大肠炎动物模型中,乌司奴单抗的靶点IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位的遗传学缺失或抗体阻断,显示出保护作用。毒理研究遗传毒性尚未开展乌司奴单抗的遗传毒性试验。生殖毒性在雄猴生育力试验中,雄性食蟹猴在交配前和交配期间皮下注射、每周2次给予乌司奴单抗,最高剂量为45mg/kg(按mg/kg折算,相当于人最大推荐剂量的45倍),未见对雄性生育力的影响,但是未对与之交配的雌猴生育力和妊娠结果进行评估。在雌性小鼠生育力试验中,小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次给予IL-12/IL-23p40抗体类似物,最高剂量为50mg/kg,未见对雌性生育力的影响。在猴胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或静脉注射、每周1次给予乌司奴单抗,剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上,未见胎仔畸形或其他发育不良影响。妊娠猴的乌司奴单抗血清浓度为患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清浓度的100倍以上。在猴胚胎-胎仔发育毒性和围产期毒性联合试验中,妊娠食蟹猴从器官形成期开始直至分娩后33天,皮下注射、每周2次给予乌司奴单抗,剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上,22.5mg/kg剂量组1只、45mg/kg剂量组1只猴发生新生幼仔死亡,幼仔从出生至6月龄期间,对功能、形态或免疫发育未见与给药相关的影响。致癌性尚未进行乌司奴单抗致癌性试验。已发表的文献显示,在移植瘤小鼠中鼠IL12有抗肿瘤作用;在IL-12/IL-23p40基因敲除的小鼠或给予抗IL-12/IL-23p40抗体的小鼠中,宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比,在遗传学处理造成IL-12和IL-23缺陷或单独IL-12缺陷的小鼠中,紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是,这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。其他在一项26周毒理学试验中,10只猴皮下注射、每周两次共26周给予乌司奴单抗45mg/kg,有1只猴发生细菌感染。
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