产品介绍早期乳腺癌:
• 赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
晚期乳腺癌:
• 赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。 患者应具备以下任一情形:
· 既往接受过针对局部晚期或转移性乳腺癌的治疗,或
· 在辅助治疗期间或完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发。
用法用量为防止用药错误,使用前应检查西林瓶标签,以确保正在制备和使用的药物为赫赛莱(恩美曲妥珠单抗),而非曲妥珠单抗。本品仅限于在具有丰富癌症治疗经验的医疗专业人员的监督下使用。
接受本品治疗的患者应确认为 HER2 阳性肿瘤,HER2 阳性定义为免疫组化(IHC)评分为 3 + ,或原位杂交法(ISH)或荧光原位杂交法(FISH)比率 ≥ 2.0。该检测必须在专业实验室进行,以确保结果的可靠性。有关检测性能和解释的完整说明,请参阅相关 HER2 检测分析说明书。
换用其他任何生物药品时需获得处方医生的同意。
本品须由专业医疗人员复溶和稀释,并采用静脉输注给药(参见【用法用量】中的“使用、处理和处置的特殊说明”)。不得静脉推注或快速静脉注射。
禁忌已知对本品或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕措施 在接受本品治疗时,以及在本品末次给药后至少 7 个月内,育龄妇女和有生育潜能男性患者的女性伴侣应采取有效的避孕措施。 孕妇 未在孕妇中进行本品临床研究。未实施过有关本品的生殖和发育毒理研究。 曲妥珠单抗是本品的成分之一,孕妇使用曲妥珠单抗时会对胎儿造成伤害或导致胎儿死亡。上市后已报道过接受曲妥珠单抗治疗的孕妇羊水过少,其中一些与致命性肺发育不良有关的病例。与 DM1 类别相同的美坦辛的动物研究表明微管抑制细胞毒性药物成分 DM1 可能具有致畸性和潜在胚胎毒性。 不建议孕妇使用本品。怀孕妇女应联系其医生,并由医生告知其治疗可能伤害胎儿。如果怀孕妇女接受本品治疗,应多科室会诊对其进行密切监护。 生产及分娩 生产及分娩过程中使用本品的安全性尚未确立。 哺乳期 尚不确定本品是否会分泌至人乳中。由于许多药物均可分泌至人乳中,并且本品可能会导致哺乳婴儿出现严重不良反应,因此在开始接受治疗之前,女性患者应终止哺乳。在本品末次给药后 7 个月,女性患者可开始哺乳。
儿童用药用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。
老年用药在KATHERINE 中随机分配接受赫赛莱的 743 例患者中,58 例患者(8%)≥65 岁,2 例患者(0.3%)≥75 岁。与年龄<65 岁的患者相比,在年龄≥65 岁的患者中未观察到本品的安全性或有效性的总体差异。KATHERINE 研究中年龄≥75 岁的患者数量较少,故无法得出关于该年龄组中本品安全性或有效性的结论。 群体药代动力学分析表明年龄对恩美曲妥珠单抗的药代动力学未产生具有临床意义的影响(参见【临床药理学】)。
药物相互作用尚未在患者中正式开展本品的药物与药物之间相互作用研究。人肝微粒体体外代谢研究表明,恩美曲妥珠单抗的细胞毒性成分 DM1 主要经 CYP3A4 代谢,少量经 CYP3A5 代谢。应避免强效 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素及伏立康唑)与本品的伴随使用,因 DM1 暴露量和毒性可能会增加。如果必须伴随使用强效 CYP3A4 抑制剂,则应考虑推迟本品治疗,直到强效 CYP3A4 抑制剂从血液循环中清除(大约为抑制剂的 3 个消除半衰期)。如果与强效CYP3A4 抑制剂合用且无法推迟本品治疗时,应对患者进行密切监测,观察可能出现的不良反应
药理毒理药理作用 恩美曲妥珠单抗为靶向 HER2 的抗体药物偶联物。抗体部分为人源化抗 HER2 IgG1 曲妥珠单抗。小分子细胞毒素 DM1 为微管抑制剂。经与 HER2 受体 IV 亚结构域结合,恩美曲妥珠单抗通过受体介导内化和溶酶体降解,在细胞内释放包含 DM1 的细胞毒分解产物。DM1 与微管蛋白结合,干扰细胞内微管网络,导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外,体外研究显示,与曲妥珠单抗类似,恩美曲妥珠单抗抑制 HER2 受体信号,发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用,抑制过表达 HER2 人乳腺癌细胞 HER2 胞外结构域的脱落。 毒理研究 遗传毒性 在单次给药大鼠骨髓微核试验中,DM1 可诱导非整倍体形成和染色体断裂。该试验 DM1暴露量相当于人体给予恩美曲妥珠单抗后 DM1 平均最大浓度。DM1 在 Ames 试验中结果为阴性。 生殖毒性 基于动物毒性研究结果,恩美曲妥珠单抗可能会损伤人的生育力。在恩美曲妥珠单抗大鼠单次给药毒性试验中,在严重毒性剂量水平(60 mg/kg,以 AUC 计约相当于临床暴露量的 4倍)可见曲精小管退化,伴睾丸出血、睾丸附睾重量增加。相同剂量的雌鼠可见子宫黄体出血和坏死迹象。猴连续 12 周、每 3 周 1 次给予恩美曲妥珠单抗(共给药 4 次),剂量高达 30mg/kg(以 AUC 计,约为临床暴露量的 7 倍),可见附睾、前列腺、睾丸、精囊腺、子宫重量减少。由于所检测动物性成熟程度不一,上述毒性作用的解释尚不明确。 恩美曲妥珠单抗未进行生殖和发育毒性研究。恩美曲妥珠单抗的细胞毒性部分 DM1 干扰微管功能。DM1 对动物快速分裂细胞存在毒性和基因毒性,推测其具有潜在胚胎毒性和致畸性。妊娠食蟹猴在器官形成期每周两次给予曲妥珠单抗剂量达 25 mg/kg(约为临床剂量的 7倍),曲妥珠单抗在妊娠早期(妊娠 20~50 天)、晚期(妊娠 120~150 天)可透过胎盘屏障。胎仔血清和羊水中曲妥珠单抗浓度分别约为母体血清浓度的 33%和 25%,未见不良发育影响。 基于作用机制,恩美曲妥珠单抗的细胞毒性部分 DM1 可能会在母乳喂养的婴儿中引起严重不良反应。恩美曲妥珠单抗或其细胞毒性部分 DM1 均未进行动物哺乳试验。哺乳期食蟹猴分娩前(妊娠120 天)至分娩后(分娩后28 天)每周两次给予曲妥珠单抗(约为恩美曲妥珠临床剂量的 7 倍),乳汁中曲妥珠单抗浓度约为母体血清浓度的 0.3%。猴幼仔血清可检测到曲妥珠单抗,从出生到 1 个月未见生长或发育的不良影响。 致癌性 恩美曲妥珠单抗尚未进行致癌性试验。 其它 猴多次给予剂量高达 30 mg/kg(以 AUC 计,约为临床暴露量的 7 倍)的恩美曲妥珠单抗,可致坐骨神经轴突退化伴施万细胞肥大或增生、脊髓背索侧轴突退化。基于细胞毒性部分DM1 的作用机制,恩美曲妥珠单抗临床上具有潜在神经毒性。
储藏西林瓶: 2~8°C 避光贮存。 如果超出包装上显示的有效期(EXP),不得使用。 复溶溶液的有效期: 使用无菌注射用水复溶的本品应在复溶后立即使用。如果未立即使用,复溶后药液可在 2~8℃下贮藏最长 24 小时,此后必须丢弃。 请勿冷冻复溶溶液。 含有复溶药物的输注液的有效期: 在含有 0.9%氯化钠注射液,或 0.45%氯化钠注射液的聚氯乙烯(PVC)或不含乳胶及 PVC 的聚烯烃袋中稀释的本品复溶溶液,可在使用前于 2~8℃下贮藏最长 24 小时。如果在 0.9%氯 化钠注射液中稀释,则可能在贮