产品介绍反流性食管炎。
用法用量口服。成人每日1次,每次20mg。大部分患者通常4周可获益,如果疗效不佳,疗程最多可延长至8周。
禁忌1. 对本品中任何成份过敏的患者禁用。
2. 正在接受阿扎那韦或利匹韦林治疗的患者禁用(参见【药物相互作用】)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
迄今为止尚未在妊娠期受试者中进行评价伏诺拉生的临床研究。在一项大鼠毒理学研究中,以暴露量超过伏诺拉生最大临床剂量(40 mg/天)暴露量(AUC)约28倍时观察到胚胎-胎儿毒性。
注意,除非认为预期的治疗获益超过任何可能的风险,否则妊娠或可能妊娠的患者不应服用伏诺拉生。
哺乳期
迄今为止尚未在哺乳期受试者中进行评价伏诺拉生的临床研究。尚不清楚伏诺拉生是否排泄到人乳汁中。在动物研究中已经证明伏诺拉生可排泄到乳汁中。
建议在哺乳期避免服用伏诺拉生,必须给药时,应首先停止哺乳。
儿童用药未进行该项试验且无可靠参考文献。
老年用药由于老年患者的整体生理机能(如肝肾功能)下降,因此,老年患者应慎用本品。
药物相互作用(1)伏诺拉生和克拉霉素合并用药的药代动力学
在非日本人健康成年男性受试者中进行的药物相互作用研究中,受试者于第1天和第8天早餐后30分钟接受单剂量伏诺拉生40mg给药,并于第3~9天早餐前30分钟和晚餐前30分钟接受克拉霉素500mg(效价)每日两次重复给药,研究结果显示,与克拉霉素合并用药的伏诺拉生的AUC∞和Cmax分别为单独给药时的1.6倍和1.4倍。
(2)伏诺拉生、阿莫西林水合物和克拉霉素合并用药的药代动力学
此项药物相互作用研究中,健康成年男性受试者接受伏诺拉生20mg 与阿莫西林水合物750mg(效价)和克拉霉素400mg(效价)合并用药,每日两次,持续7天,研究显示原型阿莫西林的药代动力学并未受到影响,但伏诺拉生的AUC(0-12)和Cmax分别增高了1.8倍和1.9倍,原型克拉霉素的AUC(0-12)和Cmax分别增高了1.5倍和1.6倍。
(3)伏诺拉生、低剂量阿司匹林或伏诺拉生、NSAID合并用药的药代动力学
此项药物相互作用研究中,健康成年男性受试者接受伏诺拉生40mg 与阿司匹林100mg或NSAID(洛索洛芬钠60mg,双氯芬酸钠25mg或美洛昔康10mg)合并给药,研究结果显示,低剂量阿司匹林或NSAID对伏诺拉生的药代动力学并无明确影响,伏诺拉生对低剂量阿司匹林或NSAID的药代动力学亦无明确影响。
临床试验1. 抑制胃酸分泌作用
在健康成年男性受试者中伏诺拉生以10 mg或20 mg剂量给药7天后,24小时内pH维持在≥4水平的时间百分比分别为63±9%和83±17%。
2. 临床疗效
反流性食管炎的治疗
一项在中国大陆、马来西亚、韩国和中国台湾地区进行的3期多中心、随机、双盲双模拟临床试验中,反流性食管炎患者接受伏诺拉生20mg或兰索拉唑30mg,每日一次,口服给药至8周,伏诺拉生组给药后8周内愈合率相对于兰索拉唑组的非劣效性得到了验证。
括号中的数字表示愈合患者数量/评价患者数量;
a)治疗组间的差异,括号中的数字表示双侧95%置信区间;
b)非劣效性界值10%。
一项在日本进行的双盲对照试验中,反流性食管炎患者接受伏诺拉生20mg或兰索拉唑30mg,每日一次,口服给药至8周,伏诺拉生组给药后8周内愈合率相对于兰索拉唑组的非劣效性得到了验证。此外,伏诺拉生组给药后4周内愈合率与兰索拉唑组给药后8周内愈合率差异的点估计值(双侧95%置信区间)为1.1% (-2.702至4.918%)。
括号中的数字表示愈合患者数量/评价患者数量;
a)治疗组间的差异,括号中的数字表示双侧95%置信区间;
b)非劣效性界值10%。
3. 对血清胃泌素和胃粘膜内分泌细胞密度的影响
(1)伏诺拉生10mg或20mg,每日一次,口服给药,血清胃泌素水平持续高于兰索拉唑15mg组。在日本进行的临床试验中,胃溃疡或十二指肠溃疡患者给药结束后2~8周血清胃泌素水平恢复正常。
(2)在日本进行的反流性食管炎维持愈合临床试验中,伏诺拉生10mg或20mg,每日一次,口服给药,连续52周,未观察到胃粘膜中的内分泌细胞密度呈明显增加趋势。详情参见说明书
药理毒理药理作用
伏诺拉生以钾离子竞争性方式可逆性抑制H+、K+-ATP酶活性,可长时间停留于胃壁细胞部位而抑制胃酸的生成,可有效抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。
毒理研究
遗传毒性
伏诺拉生Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
伏诺拉生剂量在30、100、300mg/kg/日时,对雄性或雌性大鼠生育力及早期胚胎发育未见影响。≥100mg/kg/日剂量下亲代动物可见母体毒性,包括300mg/kg/日剂量下4/20只雄性动物死亡,瞳孔散大、颤抖、俯卧位、外阴被毛脏污、活动减少、红色流涕及血泪、体重减轻及摄食量减少;100mg/kg/日剂量下瞳孔散大。对雄性和雌性动物母体毒性的NOAEL为30mg/kg/天,对生殖功能和早期胚胎发育的NOAEL为≥300mg/kg/天。
大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,伏诺拉生剂量达100mg/kg/日未见发育毒性,300mg/kg/日剂量下可见发育毒性,包括胎仔体重降低及尾椎数减少、尾畸形、肛门狭窄、膜部室间隔缺损及锁骨下动脉起源异常等外表及内脏异常发生率增加。≥100mg/kg/日剂量下可见母体毒性,包括300mg/kg/日剂量下1/20只动物死亡,瞳孔散大、颤抖、俯卧位、粪量减少、被毛污秽和流涎;≥100mg/kg剂量母体体重增长减慢、摄食量偏低。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,伏诺拉生剂量在3、10、30mg/kg/日时,对胚胎-胎仔未见影响。≥10 mg/kg/日剂量下可见母体毒性,包括粪便减少、体重或体重增加减少、摄食量减少;30mg/kg/日剂量下可见2只雌兔流产,1只母兔整窝胎仔死亡。
大鼠围产期毒性试验中,剂量达10mg/kg/日未见对母体和F1子代发育的明显影响。100mg/kg/日剂量下可见母体和胎仔毒性,对胎仔的影响包括体重降低、出生后第4天肝脏有尾状叶变色(白色和黑色)。≤100mg/kg/日剂量对F2代幼仔中的生存期、发育或生长均未见异常影响。伏诺拉生及其代谢产物可通过乳汁分泌,并可通过胎盘屏障。
致癌性
小鼠2年致癌性试验中,灌胃给予伏诺拉生0.6、20、60、200mg/kg/日。在伏诺拉生200mg/kg/日剂量下存活率下降,雄性存活动物数不足20只时(第88周)开始停药,不足15只时(第90周)对所有存活动物实施提前剖检。在≥6mg/kg/日剂量下雄性动物及≥60mg/kg/日剂量下雌性动物中,可见胃神经内分泌细胞肿瘤,200mg/kg/日剂量下可见胃腺瘤;≥20mg/kg/日剂量下雄性动物及≥60mg/kg/日剂量下雌性动物可见肝细胞腺瘤;≥60mg/kg/日剂量下雄性动物及200mg/kg/日剂量下雌性动物可见肝细胞癌。
大鼠2年致癌性试验中,灌胃给予伏诺拉生5、15、50、150 mg/kg/日,≥5mg/kg/日剂量下可见胃神经内分泌细胞肿瘤,≥50mg/kg/日剂量下可见肝细胞肿瘤,50和150mg/kg/日剂量下分别可见1只雄性动物肝胆管细胞腺瘤和3只雄性动物肝胆管细胞癌。
胃相关肿瘤的发生认为与抑制胃酸分泌引起的高胃泌素血症有关。肝细胞肿瘤可能是啮齿类动物特异的结果,与肝药酶的诱导有关。
储藏30℃以下密闭保存。