产品介绍本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
用法用量本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。
在使用本品治疗前,首先需要明确 EGFR T790M 突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在 EGFR T790M 突变。
剂量及给药方法
本品推荐剂量为 110mg,每天一次口服使用,直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用,整片吞服,并用一整杯水送服,不要咀嚼或压碎。如果漏服本品 1 次,若距离下次服药时间大于 12 小时,则应补服本品。
禁忌对本品活性成份或任何一种辅料过敏者,禁用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕 育龄期男/女性服用本品期间应避免生育,在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后,不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。 妊娠 目前尚无妊娠女性使用本品的数据,对胎儿可能的安全性风险目前不详。根据作用机制,妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。 哺乳 目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。
儿童用药小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。
老年用药本品临床研究中,110mg 剂量水平的283例患者中,有110 例(38.9%)患者的年龄265岁。在此类患者中不良反应的发生率为80.9%,其中3级及以上不良反应的发生率为18.2%。目前的临床研究数据表明,老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异,在医生指导下使用时无需进行剂量调整。
药物相互作用CYP3A4强抑制剂 本品主要由CYP3A4酶代谢,临床研究显示本品与CYP3A4强抑制剂联用会导致暴露量显著增加(AUC 增加3.1~4.0倍),治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强抑制作用的药物(如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂)。 CYP3A4强诱导剂 临床研究显示本品与CYP3A4强诱导剂联用会导致暴露量显著降低(AUC降低约90%),治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强诱导作用的药物(如利福平、卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草等)。 其他 临床前研究显示本品为乳腺癌耐药蛋白多药转运通道(BCRP)和P-糖蛋白(P-gp)底物的可能性小或非底物,临床上本品与BCRP和P-gp 的强诱导剂或强抑制剂联合使用时,发生药物相互作用的风险较小。临床前研究中,本品对BCRP有一定抑制作用((半数抑制浓度(ICso)为4.94uM),对P-gp抑制作用较强(ICso为0.33uM ),临床上本品与 BCRP和P-gp 的底物药物联合使用可能存在一定影响。本品治疗期间应慎用为BCRP和P-gp敏感底物的窄治疗窗药物。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。
临床试验I期剂量延伸期试验
在 HS-10296-12-01临床试验中,包含了一项单臂、开放的期临床研究。该研究共入
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组244例既往经第一/二代 EGFR TKI治疗进展的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC患者。这些患者服用的剂量为每日110mg。该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)由独立中心评估(ICR)的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DoR)、肿瘤缓解深度(DepOR)和总生存期(OS)。该研究的中位随访时间为11.8个月。
244例患者的基线特征为:平均年龄60.8岁(范围27~87岁);平均体质指数23.1 kg/m2(范围15.23~33.66kg/m2)﹔其中男性41.8%,女性58.2%;均为亚裔人种;73.0%的患者从不吸烟,1.6%正在吸烟,25.4%已戒烟:99.2%的患者为腺癌,0.8%为鳞癌;均为T790M突变阳性,其中63.5%的患者伴19外显子缺失,34.8%伴 L858R突变,1.6%伴其他突变;34.8%的患者ECOG评分为0分,65.2%为1分:37.3%的患者伴有脑转移。
表3汇总了阿美替尼Ⅱ期研究中由ICR评估的整体有效性数据和颅内有效性数据,包括ORR、DCR、mPFS 和 mDoR,中位生存期(mOS)数据尚未成熟。
说明:该表格呈现的数据是由ICR根据RECISTv 1.1评估的结果,其中疾病缓解都是经过确认的缓解(PR),疾病稳定(SD)为达到疾病稳定标准、且距离首次给药时间间隔至少5周。1,首次给药到客观疾病进展或未进展情况下的死亡时间,此次呈现的数据成熟度为48.0%;2,首次记录经确认的缓解到客观疾病进展或未进展情况下死亡的时间。
CNS转移患者的疗效数据
在研究治疗开始前至少4周内,无需类固醇药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的脑转移患者可入组研究。期剂量延伸期研究入组了91例研究者判断基线有脑转移的患者,其中有23(9.4%)例患者经ICR评估有颅内靶病灶。由ICR根据RECISTv11标准评估的CNS疗效总结如下:颅内肿瘤客观缓解率(CNS ORR)为60.9%(95%CI:8.5%,80.3%)其中一例(4.3%)患者为完全缓解(CR);颅内疾病控制率(CNSDCR) 为91.3%(95%c72.0%,98.9%),颅内中位无疾病进展生存时间(CNS mPFS)为 10.8月(数据成熟度为47.8%),颅内中位疾病缓解持续时间(CNS mDoR)为11.3月。
药理毒理甲磺酸奥美替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂,对EGFR耐药或激活突变(T790M、L858R和 Del19)产生不可逆抑制的IC50较野生型低约10倍。在体外细胞增殖和体内动物肿瘤移植瘤模型中,甲磺酸奥美替尼对携带EGFR 突变(T790M/L858R 和Del 19)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用,对野生型EGFR抑制作用较弱。 毒理研究 一般毒性:大鼠经口给药13周和26 周,主要毒性反应为肝脏损伤、肺部炎症、皮肤反应、胃肠道毒性和眼检异常等,最大耐受剂量分别为60和 30 mg/kg(血浆暴露量为人推荐剂量110 mg时的0.4~1.9倍);犬经口给药13周和39周,最高非严重毒性反应剂量为10 mg/kg (血浆暴露量约为人推荐剂量110 mg 时的4.5倍),主要毒性反应为皮肤反应、口腔粘膜炎症和黏膜增生、眼检异常。 遗传毒性:甲磺酸奥美替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:甲磺酸奥美替尼给药剂量达100 mg/kg,对雄性大鼠生育力未见明显不良影响;可影响雌性大鼠早期胚胎发育,引起妊娠黄体数、着床数和活胎数降低,以及着床后丢失率和吸收胎率升高,未见毒性反应剂量为30 mg/kg(以 mg/m2计,约为人推荐剂量110mg 的2倍)。 妊娠大鼠于胚胎着床前至硬腭闭合(妊娠期第6~16天)经口给予甲磺酸奥美替尼最高剂量达 100 mg/kg (血浆暴露量为人推荐剂量110 mg时的3倍)时,未观察到大鼠胚胎-胎仔发育异常。新西兰兔生殖毒性试验中,雌性新西兰妊娠兔(妊娠期第6-19天〉经口给予甲磺酸奥美替尼最高剂量达 30 mg/kg,≥15mg/kg (血浆暴露量约为人推荐剂量110mg时的0.1倍)时可引起流产、早产和因母体毒性而导致的胎仔发育迟缓,未见致畸作用。尚未开展围产期毒性试验。 致癌性:目前尚未开展致癌性研究。
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