产品介绍癫痫: 对12岁以上儿童及成人的单药治疗:
1. 简单部分性发作
2. 复杂部分性发作
3. 续发性全身强直- 阵挛性发作
4. 原发性全身强直- 阵挛性发作
目前暂不推荐对十二岁以下儿童采用单药治疗,因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。
两岁以上儿童及成人的添加疗法 ( add-on therapy ) :
1. 简单部分性发作
2. 复杂部分性发作
3. 续发性全身强直- 阵挛性发作
4. 原发性全身强直- 阵挛性发作
本品也可用于治疗合并有 Lennox-Gastaut 综合征的癫痫发作。
用法用量服用方法
为保证治疗剂量的维持,需监测病人体重,在体重发生变化时要核查剂量。
如果计算出的拉莫三嗪的剂量(用于儿童和肝功能受损患者)不是整片数,则所用的剂量应取低限的整片数。
当停用其它联用的抗癫痫药物采用本品单药治疗或其它抗癫痫药物增加到本品的添加治疗方案中,应考虑上述变化对拉莫三嗪药代动力学的影响(参见【药物相互作用】)。
单药治疗剂量
成人及12岁以上儿童:
本品单药治疗的初始剂量是25mg,每日一次,连服两周;随后用50mg,每日一次,连服两周。此后,每1-2周增加剂量,最大增加量为50-100mg,直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200mg/日,每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500mg拉莫三嗪才能达到所期望的疗效。
成人及12岁以上儿童单药治疗时所推荐的剂量递增方法见下表:
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为降低皮疹发生的危险,初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表(参见【注意事项】)。
添加疗法的剂量
成人及12岁以上儿童:
对合用丙戊酸钠的病人,不论其是否服用其他抗癫痫药,本品的初始剂量为25mg,隔日服用,连服两周;随后两周每日一次,每次25mg。此后,应每1-2周增加剂量,最大增加量为25-50mg,直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日100-200mg,一次或分两次服用。
对那些合用具酶诱导作用的抗癫痫药的病人,不论是否服用其他抗癫痫药(丙戊酸钠除外),本品的初始剂量为50mg,每日一次,连服两周;随后两周每日100mg,分两次服用。此后,每1-2周增加一次剂量,最大增加量为100mg,直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日200-400mg,分两次服用。有些病人需每日服用本品700mg,才能达到所期望的疗效。
在使用其他不明显抑制或诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化药物(参见【药物相互作用】)的患者中,本品的初始剂量为25mg,每日一次,连服两周;随后两周每次50mg,每日一次。此后每1-2周增加一个剂量水平,增加幅度为50-100mg/日,随后剂量应增加至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为100-200mg/日,每日一次或分两次服用。
成人及12岁以上儿童联合用药治疗时所推荐的剂量递增方法见下表:
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为降低皮疹发生的危险,初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表(参见【注意事项】)。
儿童(2-12岁):
服用丙戊酸钠加/不加任何其他抗癫痫药的病人,本品的初始剂量是0.15mg/kg/日,每日服用一次,连服两周;随后两周每日一次,每次0.3mg/kg。此后,应每1-2周增加剂量,最大增加量为0.3mg/kg,直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为1-5mg/kg/日,单次或分两次服用。
合用抗癫痫药(AEDs)或其它诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物(见【药物相互作用】)的病人,不论加或不加其他抗癫痫药(丙戊酸钠除外),本品的初始剂量为0.6mg/kg/日,分两次服,连服两周;随后两周剂量为1.2mg/kg/日,分两次服。此后,应每1-2周增加一次剂量,最大增加量为1.2mg/kg,直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量是5-15mg/kg/日,分两次服用。
为获得有效的维持治疗剂量,须对儿童的体重进行监测,并根据体重的变化,对用药剂量重新进行评估。
在使用其他不明显抑制或诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化药物(参见【药物相互作用】)的患者中,本品的初始剂量为0.3mg/kg/日,每日一次或分两次服用,连服两周,接着0.6mg/kg/日,每日一次或分两次服用,连服两周。此后每1-2周增加一次剂量,每日最大增加量为0.6mg/kg/日,直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日1-10mg/kg,每日一次或分两次服用,每日最大剂量为200mg。
儿童(2-12岁)药物联合治疗时推荐的剂量递增方法(每日总量mg/kg/日)见下表:
**注意:如果计算出每日剂量为1-2mg时,前两周应服用本品2mg,隔日一次。如果计算的剂量小于1mg,则不应服用本品。
为降低皮疹发生的危险,初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表(参见【注意事项】)。
2—6岁的病人:
所需的维持量可在推荐剂量范围的高限。
年龄小于2岁的儿童:
小于2岁的儿童,没有使用本品的足够资料,因此拉莫三嗪片不推荐用于2岁以下儿童。
拉莫三嗪用于特殊患者人群的一般用药建议
服用激素类避孕药的妇女
(a)已经服用激素类避孕药的妇女开始用拉莫三嗪:
虽然口服避孕药可以使拉莫三嗪的清除率升高(参见【注意事项】和【药物相互作用】),但不需单纯根据患者使用激素类避孕药,就对所推荐的拉莫三嗪剂量递增指南做出调整。剂量递增应当按拉莫三嗪是否与丙戊酸钠(拉莫三嗪的某种酶抑制剂)合用;或者是否与拉莫三嗪的某种酶诱导剂合用;或者拉莫三嗪是否在没有丙戊酸钠或者拉莫三嗪葡萄糖醛酸化药物的情况下加用,遵照所提出指南进行剂量递增(癫痫患者参见表1)。
(b)已经服用拉莫三嗪维持剂量但没有服用拉莫三嗪葡萄醛酸化诱导剂的患者开始用激素类避孕药:
拉莫三嗪的维持剂量在大部分病例中需要增加,最多可能要增加2倍(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。建议从激素类避孕药开始服用起,拉莫三嗪剂量每周以50-100mg/天的速度增加,依据个体临床反应而定。除非临床反应支持增加更大的剂量,否则剂量增加不应该超过这种速度。
(c)已经服用拉莫三嗪维持剂量但没有服用拉莫三嗪葡萄醛酸化诱导剂的患者停用激素类避孕药:
拉莫三嗪的维持剂量在大部分病例中需要减少最多可能要减少50%(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。建议以每周50-100mg/周逐步降低拉莫三嗪的日剂量(每周不超过日总剂量的25%的速度),降低3周以上,除非临床反应显示另有说明。
与阿扎那韦/利托那韦联合使用
虽然阿扎那韦/利托那韦已被证明可降低拉莫三嗪的血浆浓度(参见【药物相互作用】),但不需单纯根据患者使用阿扎那韦/利托那韦,就对所推荐的拉莫三嗪剂量递增指南做出调整。剂量递增应当按拉莫三嗪是否用于丙戊酸钠(拉莫三嗪的某种酶抑制剂);或者是否拉莫三嗪加用于葡萄糖醛酸化作用的诱导剂;或者拉莫三嗪是否在没有丙戊酸钠或者拉莫三嗪葡萄糖醛酸化作用诱导剂的情况下加用,并遵照所提出指南进行剂量递增。在已服用维持剂量的拉莫三嗪,并且未接受葡萄苷酸化作用诱导剂治疗的患者中,如果加用阿扎那韦/利托那韦,需要增加拉莫三嗪的剂量,如果停止阿扎那韦/利托那韦治疗,需要减少拉莫三嗪的剂量。
肝功能受损患者的剂量
拉莫三嗪的初始、递增和维持剂量在中度(Child-Pugh B级)和重度(Child-Pugh C级)肝功能受损患者通常应分别减少约50%和75%。递增和维持剂量应按临床疗效进行调整。
肾功能受损患者的剂量
肾功能受损的患者,在服用拉莫三嗪时应谨慎。对于晚期肾衰患者,拉莫三嗪的初始剂量应遵循与其他抗癫痫药物合用时的用药方案,对于肾功能明显受损的患者需减少维持剂量(见【注意事项】)。有关药代动力学的详细信息,参见【药代动力学】。
禁忌禁用于已知对拉莫三嗪和本品中任何成分过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药生育力:
在动物的生殖实验中,本品不损害生育力。
本品对人类生育力的影响尚无经验。
致畸性:
本品是一种弱的二氢叶酸还原酶抑制剂。妊娠期母亲使用叶酸抑制剂治疗时,理论上有胎儿致畸的危险。但是,在动物的生殖毒性研究中,拉莫三嗪的剂量超过人类治疗剂量时并未有致畸作用。
妊娠期:
来源于几个前瞻性的妊娠研究档案的上市后资料记录了超过2000名处于妊娠前三个月的孕妇暴露于本品单药治疗下的数据。总体而言,这些数据并未表明会增加先天畸形的风险,尽管从有限的几个登记处获得的数据已报告有增加单纯唇裂的风险。与暴露本品后产生的其它缺陷相比,一个病例对照研究表明唇裂风险并未增加,本品联合用药的数据资料尚不足以评估伴随本品使用的其他制剂是否与出现畸形的风险有关。
与其他药物一样,只有在预期利益大于潜在风险的情况下,才可以使用本品。
妊娠期间的生理变化可能会影响本品的水平和/或治疗效果。已有在妊娠期间降低本品水平的报告。孕妇在使用本品进行治疗时,应保证适当的临床处理。
哺乳期:
有报道显示本品能够以高浓度进入乳汁,其结果可以导致婴儿的本品总水平近似达到母体的50%。因此,在某些母乳喂养的婴儿中,本品的血清浓度可能达到可以出现药理作用的水平。
儿童用药12岁以上儿童的单药治疗及添加疗法参见【用法用量】:
2岁至12岁儿童;
因为对儿童进行的相应的研究所获得的数据尚不充分,故无法推荐对于十二岁以下儿童进行单药治疗的剂量。添加疗法参见【用法用量】
2岁以下儿童:参见【用法用量】
老年用药本品的老年人药代动力学与年轻人没有明显区别,因此不需要对推荐方案进行剂量调整。
药物相互作用UDP-葡萄糖醛酸转移酶已经被确定为负责拉莫三嗪代谢的酶。没有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作用,拉莫三嗪和经细胞色素P450酶代谢的药物之间不可能发生相互作用。拉莫三嗪可诱导自身代谢,但此作用是有限性的,无明显的临床意义。
表:其它药物对拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的影响
+给药指导原则可参见【用法用量】-拉莫三嗪用于特殊患者人群的一般用药建议
++其它口服避孕药和HRT治疗尚未进行研究,虽然这些药物对拉莫三嗪的药代动力学参数的影响可能相似。见【用法用量】-拉莫三嗪用于特殊患者人群的一般用药建议(服用激素类避孕药的妇女)和【注意事项】
激素类避孕药
与AEDs的相互作用参见【用法用量】
某些诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑米酮)会诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的代谢从而增强拉莫三嗪的代谢。丙戊酸钠抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化,可降低拉莫三嗪的代谢,拉莫三嗪的平均半衰期增加近两倍。(参见【注意事项】和【用法用量】)。正在服用卡马西平的病人,服用拉莫三嗪之后有中枢神经系统反应的报告,包括恶心、视力模糊、头晕、复视和共济失调。这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。在健康成年志愿者进行的拉莫三嗪和奥卡西平研究中,结果相似,但没有对剂量降低进行研究。
在一项健康志愿者研究当中,和拉莫三嗪片(100mg,每天两次,连续10天)一起同时服用非尔氨酯(1200mg,每天两次),对拉莫三嗪的药代动力学似乎没有临床上相关的效应。
根据接受拉莫三嗪片的患者的血浆水平的回顾性分析,不管是使用还是不使用加巴喷丁,加巴喷丁都不会改变拉莫三嗪的表观清除率。
左乙拉西坦和拉莫三嗪之间潜在的药物之间的相互作用,在安慰剂对照的临床试验中,通过评价血清浓度来评估。这些数据表明,拉莫三嗪没有影响左乙拉西坦的药代动力学,而且,左乙拉西坦也没有影响拉莫三嗪的药代动力学。
拉莫三嗪的稳态谷值血清浓度,不受伴随使用的普瑞巴林(200mg,每天3次)的影响。拉莫三嗪和普瑞巴林之间没有药代动力学相互作用。
托吡酯没有导致拉莫三嗪血浆浓度的变化。服用拉莫三嗪片导致托吡酯浓度15%的升高。
在对癫痫患者进行的研究当中,和拉莫三嗪片(150到500mg/天)一起伴随服用唑尼沙胺(200到400mg/天),对拉莫三嗪的药代动力学没有显著性影响。
虽然其他抗癫痫药的血浆浓度的变化已经有报告,对照研究已经表明,没有拉莫三嗪影响伴随使用的抗癫痫药的血浆浓度的证据。体外研究的证据表明:拉莫三嗪没有将其他抗癫痫药从蛋白质结合部位置换出来。
在健康成年志愿者中的一个研究中,拉莫三嗪的用药剂量为200mg,奥卡西平的用药剂量为1200mg,奥卡西平没有改变拉莫三嗪的代谢,拉莫三嗪也没有引起奥卡西平的代谢。
与其他精神药物的相互作用(参见【用法用量】)
20位健康受试者接受100mg/日拉莫三嗪,并合用2g无水葡萄糖锂盐每日二次,连续6天后,对锂盐药代动力学无影响。
12位受试者多剂量口服安非他酮对单剂量口服拉莫三嗪片的药代动力学无明显影响,但拉莫三嗪葡萄糖醛酸的AUC有轻微增加。
在健康成年志愿者的一项稳态药代动力学相互研究中,奥氮平每天剂量15mg使每天200mg的拉莫三嗪的AUC和Cmax平均分别降低24%和20%。这种幅度的影响一般认为没有临床意义。拉莫三嗪每天200mg对奥氮平的药代动力学没有影响。
在14名健康成年志愿者中,多次口服剂量的每天400mg拉莫三嗪片,对单剂量2mg的利培酮的药代动力学没有临床上显著性的影响。2mg利培酮和拉莫三嗪伴随用药之后,14名志愿者中的12名报告有瞌睡,相比之下,当利培酮单独给药之后,20名受试者中只有1名报告有瞌睡,当拉莫三嗪片单独给药的时候,没有一名报告。
体外实验表明,拉莫三嗪的主要代谢产物为2-N-葡萄糖醛酸,在与丙戊酸钠、丁氨苯丙酮、氯硝西泮、阿米替林、氟哌啶醇和劳拉西泮同时孵化时可抑制该代谢产物的产生。已知丙戊酸钠在体内可降低拉莫三嗪的清除,而在这些实验中,可观察到合用丁氨苯丙酮对拉莫三嗪清除的影响仅次于丙戊酸钠;然而,对12位健康志愿者多次口服丁氨苯丙酮后,并未对拉莫三嗪低剂量(100mg)单次给药的药代动力学有统计学意义的影响,仅造成拉莫三嗪葡萄糖醛酸代谢物AUC轻度增加。这些现象提示,与阿米替林、氯硝西泮,氟哌啶醇或劳拉西泮的临床相互作用的风险几乎是不可能的。体外实验同样提示氯氮平、苯乙肼、利培酮、舍曲林,三唑酮或氟西汀不会影响拉莫三嗪的清除。丁呋洛尔经人体肝线粒体代谢资料提示拉莫三嗪并不降低主要经过CYP2D6酶代谢药物的清除。
与激素类避孕药的相互作用
激素类避孕药对拉莫三嗪药代动力学的影响
在16名女性志愿者参加的研究中,30mcg炔雌醇和150mcg左炔诺孕酮组成的联合口服避孕药片使拉莫三嗪口服给药的清除率升高约2倍,致使拉莫三嗪的AUC和Cmax平均分别降低52%和39%。在不用活性药物的1周内(如,“不用避孕药”的1周)拉莫三嗪的血清浓度逐渐升高,不用活性药物的1周周末用药前的拉莫三嗪血清浓度平均约比合并用药期间的浓度高2倍。见【用法用量】-拉莫三嗪用于特殊患者人群的一般用药建议(服用激素类避孕药的妇女)和【注意事项】一激素类避孕药。
拉莫三嗪对激素类避孕药药代动力学的影响
在16名女性志愿者参加的研究中,拉莫三嗪稳态给药剂量300mg对联合口服避孕药片中的炔雌醇成分的药代动力学没有影响。观察到左炔诺孕酮成分口服给药的清除率中度升高,左炔诺孕酮的AUC和Cmax平均分别降低19%和12%。研究期间对血清FSH、LH和雌二醇的测定表明,部分妇女的卵巢激素活性失去了抑制作用,但血清孕激素的测定结果表明16名对象中均未发现排卵的激素方面的证据。左炔诺孕酮清除率中度升高以及血清FSH和LH改变对卵巢排卵活性的影响不明(见【注意事项】)。拉莫三嗪300mg/天以上的剂量的影响尚未进行研究,也没有对其它雌性激素制品进行研究。
与其它药物的相互作用
在10名男性志愿者参加的研究中,利福平由于诱导负责葡萄糖醛酸化的肝酶,使拉莫三嗪的清除率升高,拉莫三嗪的半衰期缩短。同时合用利福平治疗的病人,应当采用拉莫三嗪和葡萄糖醛酸化诱导剂合用的推荐治疗方案(见【用法用量】)。
在一项用健康志愿者进行的研究当中,洛匹那韦/利托那韦差不多使拉莫三嗪的血浆浓度减半,很可能是因为诱导了葡萄醛酸化。在接受用洛匹那韦/利托那韦进行的伴随治疗的患者中,应该使用推荐的拉莫三嗪治疗方案和同时的葡萄醛酸化诱导剂(参见【用法用量】)。
在一项健康成人志愿者参加的研究中,阿扎那韦/利托那韦(300mg/100mg)使拉莫三嗪(100mg,单次给药)的血浆AUC和Cmax分别平均下降32%和6%(参见“用法和用量-拉莫三嗪在特殊患者人群中的一般给药建议”)。
药理毒理1.药理作用
作用机制:
药理学研究结果提示拉莫三嗪是一种封闭电压应用依从性的钠离子高通道阻滞剂。在培养的神经细胞中,它产生一种应用和电压依从性阻滞持续的反复放电,同时抑制病理性谷氨酸释放(这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性 的作用),也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。
药效学:
在评价药物对中枢神经系统作用的试验中,健康志愿者服用拉莫三嗪240mg,所得结果与安慰剂无异;然而1000mg苯妥英和10mg安定均明显损害细微视觉运动的协调和眼球运动,增加身体的摆动和产生主观的镇静作用。
在另一项研究中,单剂口服600mg的卡马西平明显损害了细微视觉运动的协调和眼球运动,此时身体的摆动和心率均增加;然而,服用150mg和300mg剂量的拉莫三嗪,结果与安慰剂无差异。
3.毒理研究
突变性:
大范围的致突变试验结果表明,本品对人类无遗传学危险。
致癌性:
在大、小鼠的长期研究中,本品无致癌性。
储藏30℃以下,干燥处保存。