产品介绍本品是一种二芳基喹啉类抗分支杆菌药物,作为联合治疗的一部分,适用于治疗成人(≥18岁)耐多药肺结核(MDR-TB)。只有当不能提供其他有效的治疗方案时,方可使用本品。本品应在直接面视督导下治疗(DOT)。根据两项Ⅱ期临床试验,通过分析耐多药肺结核(MDR-TB)患者痰培养转阴时间而确定了本品的适应症。
用法用量重要用药说明 本品应在直接面视督导下治疗(DOT)。 本品仅在与其他抗分枝杆菌药物联合治疗时使用。 注重整个用药过程中的依从性。 用药前的检测 使用本品治疗之前需要获取以下信息: 如可能,获取抗结核分枝杆菌分离株背景治疗的药物敏感性信息 心电图 血清中钾、钙、镁的浓度 肝酶 联合治疗用法建议 本品应该与至少 3 种对患者 MDR-TB 分离菌株敏感的药物联合治疗。如果无法获得体外药敏结果,可将本品与至少 4 种可能对患者 MDR-TB 分离菌株敏感的药物联合治疗。参见与本品联用药物的处方信息。 本品的推荐剂量是 400mg 口服,每日 1 次,用药 2 周;然后 200mg,每周 3 次,用药(每次服药至少间隔 48 小时)22 周(治疗的总持续时间是 24 周)。 本品治疗的总持续时间是 24 周。更长期治疗的数据非常有限。在有广泛耐药的患者中,在 24 周之后认为必须使用本品以获得根治时,只可根据具体情况并在密切安全性监督下,考虑更长期的治疗。 本品应用水送下并整片吞服,并与食物同服。 如果在治疗的第 1~2 周内漏服了一次本品,患者不必补足漏服的药物,而应继正常的给药方案(跳过并继续正常的给药方案)。从第 3 周起,如果漏服 200mg 剂量,患者应尽快服用漏服的剂量,然后继续每周3次的用药方案。 肝功能损害 基于本品在中度肝损害(B 级,Child-Pugh B)受试者中单剂量给药的药代动力学研究结果(参见【药代动力学】),本品用于轻度或中度肝损害患者时不需要进行剂量调整。尚未在重度肝损害患者中对本品进行研究,因此在这些患者中仅当获益大于风险时才可慎用。建议对本品相关的不良反应进行临床监测(参见【注意事项】)。 肾功能损害 本品主要在肾功能正常的患者中进行了研究。贝达喹啉以原型药物形式通过肾脏排泄的量很少(≤0.001%)。轻度或中度肾损害的患者用药时不需要进行剂量调整。重度肾损害或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用(参见【药代动力学】)。 重度肾损害或者需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者使用本品时应监测不良反应。
禁忌对本品和/或本品中任何成份过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药在大鼠和家兔中进行的生殖研究已表明没有贝达喹啉导致胎仔危害的证据。但是没有在妊娠期妇女中进行充分且严格对照研究。因为动物研究并非总能预测出人体反应,所以妊娠期间该药应该仅在明确需要时服用。哺乳期妇女用药:由于接受母乳喂养的婴儿有可能发生不良反应,因此必须权衡母乳喂养对婴儿的益处及药物治疗对母亲的益处,以决定是否停止母乳喂养或放弃斯耐瑞治疗。
儿童用药尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。
老年用药由于数据有限,不排除65岁及以上患者使用本品的结果差异和特定风险。
药物相互作用1. CYP3A4 诱导剂/抑制剂 本品与 CYP3A4 诱导剂联用时暴露量可能降低,与 CYP3A4 抑制剂联用时暴露量可能升高。 CYP3A4 诱导剂 由于贝达喹啉全身暴露量的降低可能导致疗效降低,因此,在贝达喹啉用药期间,应避免与强效 CYP3A4 诱导剂联合用药,例如利福霉素类(利福平、利福喷汀和利福布汀)或者中效 CYP3A4 诱导剂联用(参见【药代动力学】)。CYP3A4 抑制剂 由于全身暴露量的增加有导致不良反应的潜在风险,应避免将贝达喹啉与强效 CYP3A4 抑制剂,例如酮康唑或伊曲康唑连续联用超过 14 天,除非治疗获益超过风险(参见【药代动力学】)。建议对本品相关的不良反应进行适当的临床监测。 2. 其他抗菌药物 与本品联用期间不需要对异烟肼或吡嗪酰胺进行剂量调整。 在一项对 MDR-TB 患者进行的安慰剂对照临床研究中,未观察到联用本品对乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学产生明显影响。 3. 抗逆转录病毒药物 洛匹那韦/利托那韦 尽管没有 HIV 和 MDR-TB 共感染患者联合使用洛匹那韦(400 mg)/利托那韦(100 mg)和本品的临床数据,当与洛匹那韦/利托那韦联合给药时,慎用本品,并且仅在获益超过风险时才可使用(参见【注意事项】)。 奈韦拉平 当与奈韦拉平联用时,不需要对贝达喹啉进行剂量调整(参见【药代动力学】)。 依法韦仑 应避免贝达喹啉和依法韦仑或者其他中效 CYP3A 诱导剂同时使用(参见【注意事项】)。 4. 延长 QT 间期的药物 在一项贝达喹啉和酮康唑药物相互作用的研究中,贝达喹啉和酮康唑联合多次给药较单个药物多次给药,对 QTc 产生了更大影响。当贝达喹啉与其他延长 QT 间期的药物联合给药时,观察到了叠加或协同的 QT 延长作用。 研究 3 中,第 24 周时接受氯法齐明和贝达喹啉的 17 例受试者的 QTcF 平均延长量(相较于基线的平均变化为 31.9ms)要超过未接受氯法齐明和贝达喹啉受试者第 24 周时的(相较于基线的平均变化为 12.3ms)。 如果贝达喹啉与其他延长 QTc 间期的药物同时使用时要监测心电图,如果有严重的室性心律失常或者 QTcF 间期超过 500ms 的证据,立即停止使用本品(参见【药代动力学】和【注意事项】)。
药理毒理药理作用 (1)微生物学 作用机制: 贝达喹啉是一种抑制分枝杆菌 ATP(5’-三磷酸腺苷)合成酶的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物,该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的,贝达喹啉通过结合该酶的亚基 c发挥作用。 耐药性: 结核分枝杆菌中存在潜在的贝达喹啉耐药机制。在结核分枝杆菌分离株中, atpE靶基因修饰,和/或 MmpS5-MmpL5 外排泵上调与贝达喹啉最低抑菌浓度(MIC)增加 有关。临床前研究中产生的靶基因突变可导致贝达喹啉 MIC 增加 8~133 倍,使 MIC的范围达到 0.25~4.0 μg/mL。临床前和临床分离株已见外排泵突变。这些突变导致贝达喹啉 MIC 增加 2~8 倍,使 MIC 的范围达到 0.25~0.50 μg/mL。 交叉耐药性 一项在 MDR-TB 患者中开展的临床研究发现,出现对贝达喹啉的 MIC 至少增加 4倍的结核分枝杆菌分离株与导致 MmpS5-MmpL5 外排泵上调的 Rv0678 基因突变有关。携带上述外排泵突变的分离株对氯法齐明的敏感度下降。 体外活性与临床感染: 研究表明贝达喹啉在体外和对大部分结核分枝杆菌分离株临床感染有效(参见【适应症】和【临床试验】)。 药敏试验方法: 应按照已发表的方法进行体外药敏试验,并应报告 MIC 值。然而,在临床研究(表2)中没有发现 24 周培养转化率与基线 MIC 间存在相关性,且目前还不能确定贝达喹啉的药敏试验解释标准。在评估治疗选择时应咨询耐药结核专家。 当采用 7H9 微量肉汤稀释法或琼脂法进行药敏试验时,应评估 0.008~2.0μg/mL 的浓度范围。MIC 应为琼脂法或肉汤法中达到生长完全抑制的最低贝达喹啉浓度。所有测定都应在聚苯乙烯平板或试管中进行。不应使用 Lowenstein-Jensen(LJ)培养基进行药敏试验。贝达喹啉工作液应在二甲基亚砜中制备。大约每毫升 105菌落形成单位的接种量用于液体和固体培养基。 研究 1、2 和 3 中对异烟肼和利福平耐药的临床分离株,采用琼脂法(左侧)和刃天青微量滴定测定(REMA,7H9 微量肉汤稀释法,其中加入细菌生长指示剂刃天青)2)药效动力学 贝达喹啉主要发生氧化代谢,生成 N-单去甲基代谢物(M2)。与母体化合物相比,M2 的人体平均暴露量(23%~31%)和抗分支杆菌活性均较低(低 4~6 倍),因此认为 M2 对临床疗效无显著作用。然而,M2 血浆浓度似乎与 QT 延长有关。 心脏电生理学 研究 1 中,在第一个星期的治疗中,贝达喹啉治疗组 QTcF 的平均增加(经 Fridericia方法校正)大于安慰剂治疗组(第一周贝达喹啉组为 9.9ms,安慰剂组为 3.5ms)。贝达喹啉 24 周治疗期间 QTcF 的最大平均增加为 15.7ms,而安慰剂治疗组为 6.2ms(第18 周)。贝达喹啉治疗结束后,QTcF 逐渐减小,在研究的第 60 周时,其平均值与安慰剂组相似。 研究 3 中,没有治疗选择的患者使用其他延长 QT 间期的药物,包括氯法齐明,同时使用贝达喹啉时导致 QTcF 间期延长叠加,与治疗方案中 QT 延长药物的数量成正比。单独使用贝达喹啉而未使用其他 QTcF 间期延长的药物时,平均 QTcF 的增加超过基线23.7ms,QTcF 段时程未超过 480ms;而在使用至少两种其他延长 QTcF 间期药物的患者中,平均 QTcF 延长超过基线 30.7ms,并且在一位患者中 QTcF 段时程超过 500ms。 毒理研究 致癌作用: 在大鼠,贝达喹啉在高达 10mg/kg/day 的最大耐受剂量时,不具有致癌性。大鼠在该剂量时的暴露量(AUCs)是在 II 期临床试验受试者中观察到的暴露量的 1 到 2 倍。 遗传毒性: 在体外非哺乳动物细胞回复突变(Ames)试验、体外哺乳动物(小鼠淋巴瘤)正向突变试验和体内小鼠骨髓微核试验中,未检测到致突变或致畸变作用。 生殖毒性: 在雄性和雌性大鼠中进行评估时,贝达喹啉对生育力无影响。在大鼠和家兔中,未观察到本品对发育相关的毒性参数产生影响。大鼠体内相应的血浆暴露量(AUC)为人体内的 2 倍,而家兔则低于人类。任何剂量水平下,采用本品进行母体治疗均未对 F1代动物的性成熟、行为发育、交配能力、生育力或生殖能力产生影响。观察到经乳汁暴露于贝达喹啉之后,高剂量组幼崽在哺乳期内体重下降,上述并非子宫内暴露的后果。乳汁内贝达喹啉的浓度是母体血浆最大浓度的 6~12 倍。 其他毒性: 贝达喹啉是一种阳离子、两亲性药物,可诱导动物发生磷脂质病(几乎所有剂量组,甚至在非常短时间暴露之后),主要发生于单核吞噬细胞系统(MPS)细胞中。受试的所有种属均出现色素沉着和/或泡沫状巨噬细胞的药物相关性增加,主要出现于淋巴结、脾脏、肺、肝脏、胃、骨骼肌、胰腺和/或子宫中。给药结束后,这些变化缓慢恢复。最高剂量下,观察到一些种属存在肌肉变性。例如,以类似于临床暴露量的剂量(以AUC 计)给药 26 周之后,大鼠的横膈、食道、四头肌和舌受到影响。在 12 周恢复期之后未观察到上述改变,且在相同剂量每两周给药 1 次的大鼠中也未观察到上述变化,但观察到胃底粘膜变性、肝细胞肥大和胰腺炎。
储藏避光,密封,30 ℃ 以下保存。