产品介绍治疗原发性高血压。合井高血压的2型糖尿病肾病的治疗。
用法用量通常建议的初始剂量和维持剂量为每日150mg,饮食对服药无影响。一般情况下,厄贝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小时的血压。但对某些特殊的病人,特别是进行血液透析和年龄超过75岁的病人,初始剂量可考虑用75mg。使用厄贝沙坦150mg每天一次不能有效控制血压的患者,可将本品剂量增至300mg,或者增加其它抗高血压药物。尤其是加用利尿剂如氢氯噻嗪已经显示出具有附加效应。在患有2型糖尿病的高血压患者中,治疗初始剂量应为150mg每日一次,并增量至300mg每日一次,作为治疗肾病较好的维持剂量。临床研究证明,安博维使高血压2型糖尿病患者的肾脏受益。在研究中,厄贝沙坦在必要时加用其他抗高血压药物,降低患者血压并达到目标值。安肾功能损伤:肾功能损伤的患者无需调整本品剂量,但对进行血液透析的病人,初始剂量可考虑使用低剂量(75mg)。血容量不足:血容量和/或钠不足的患者在使用本品前应纠正。肝功能损害:轻中度肝功能损害的患者无需调整本品剂量。对严重肝功能损害的病人,目前无临床经验。老年患者:尽管75岁以上的老年人可考虑由75mg作为起始剂量,但通常对老年患者不需调整剂量。儿童:安博维在儿童的安全性和疗效尚未建立。
禁忌已知对本品成份过敏。怀孕的第4至第9个月。哺乳期。糖尿病或中重度肾功能受损(GFR小于60ml/min/1.73m2)患者不能将本品与阿利吉仑联合使用。糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)联合使用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠:
直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物,可能造成发育期胚胎损伤甚至死亡。因此,与任何直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物相似,不得在妊娠期使用本品。如果在治疗期间发生妊娠,必须尽快停止本品治疗。作为保险措施,在妊娠的前三月最好不使用本品。在计划妊娠前应转换为合适的替代治疗。在妊娠的第4月至第9月,直接作用于肾素-血管紧张素系统的物质能引起胎儿和新生儿的肾功能衰竭,胎儿头颅发育不良和胎儿死亡,因此,本品禁用于妊娠4月至9月的孕妇。如果被査出怀孕,应尽快停用本品,如果由于疏忽治疗了较长时间,应超声检查头颅和肾功能。
泌乳:本品禁用于哺乳期,厄贝沙坦是否分泌入人乳汁中尚不清楚。厄贝沙坦能分泌入鼠的乳汁中。
儿童用药已在6至16岁的儿科人群中研究了厄贝沙坦,在获得进一步的数据前,目前的数据不足以支持扩展儿童用药(参见不良反应、临床研究和药代动力学)。
老年用药尽管75岁以上的老年人可考虑由75mg作为起始剂量,但通常对老年患者不需调整剂量。
药物相互作用利尿剂和其它抗高血压药物:当本品和其它降血压药物合用时,其降血压效应可能增强。然而,本品可和其它降血压药物如长效钙通道阻断剂、β受体阻断剂和噻嗪类利尿剂安全地合用。当首次使用本品之前己用过高剂量利尿剂可能导致容量消耗和低血压的风险。
补钾药物和保钾利尿剂:基于其它能影响肾素-血管紧张素系统的药物的临床使用经验,合用保钾利尿剂、补充钾、含钾的盐替代物或者其它可增加血清钾水平(例如肝素钠)的药物可能导致血清钾的增高,有时为重度增高,在此类患者中需要密切监测血钾水平,因此不建议合用。
锂剂:当锂剂和血管紧张素转换酶抑制剂合用时,有报道血清锂可逆性升高和出现毒性作用。因此不推荐本品与锂剂合并使用。如果本品需要和锂剂合用时,推荐对血清锂浓度进行仔细监测。
瑞格列奈:厄贝沙坦具有抑制OATP1B1的潜力。一项临床研究报道称,当在瑞格列奈给药前1小时进行厄贝沙坦给药时,瑞格列奈(OATP1B1的底物)的Cmax和AUC分别增加了1.8倍和1.3倍。在另一项研究中,两种药物联合给药时未发现相关的药代动力学相互作用。因此,可能需要调整瑞格列奈等抗糖尿病治疗的剂量。
非甾体抗炎药物(NSAIDs):血管紧张素II受体拮抗剂(包括厄贝沙坦)的抗高血压作用,可被NSAIDs(包括选择性COX-2抑制剂)减弱。血容量减少(包括使用利尿剂治疗的患者)、老年、或原有肾功能损害患者合用血管紧张素II受体拮抗剂(包括厄贝沙坦)与NSAIDs(包括选择性COX-2抑制剂)治疗可能导致肾功能恶化,包括可能的急性肾功能衰竭,通常是可逆的。联合用药应当谨慎,并应当定期监测肾功能。
RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)的双重阻滞:与单药治疗比较,同时使用血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂、或者阿利吉仑,造成RAAS系统的双重阻断,会升高低血压、高血钾、肾功能异常(包括急性肾功能衰竭)的风险。要密切监测血压、肾功能、电解质。糖尿病或中重度肾功能受损(GFR小于60ml/min/1.73m2)的患者禁止同时使用本品与含阿利吉仑的药物,其他患者亦不推荐。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):不建议本品与ACEIs合用。
本品与ACEI联合禁用于糖尿病肾病患者,亦不推荐用于其他患者。有关药物相互作用的其它信息:在健康男性受试者中,当和厄贝沙坦150mg合用时,地高辛的药代动力学没有改变。当和氢氯噻嗪合用时,厄贝沙坦药代动力学没有受影响。厄贝沙坦主要由CYP2C9代谢,较少部分通过葡萄糖醛酸化代谢。抑制葡萄糖醛酸转移酶途径不会导致临床意义的相互作用,在体外试验中,可观察到厄贝沙坦和华法林、甲苯磺丁脲(CYP2C9底物)和尼非地平(CYP2C9抑制剂)之间的相互作用。然而在健康男性受试者中,当厄贝沙坦和华法林合用时没有观察到有意义的药代动力学和药效学的相互影响。当和尼非地平合用时,厄贝沙坦的药代动力学不受影响。CYP2C9诱导剂如利福平对厄贝沙坦药代动力学的影响没有相关研究。基于体外试验资料,和那些代谢依靠细胞色素P450同工酶CYP1A1,CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2D6,CYP2E1或CYP3A4的药物不会发生相互作用。
临床试验高血压
本品降低血压的同时引起轻微的心率变化。血压的降低和与每天服用的剂量相关,但当剂量大于300mg时,血压降低趋向平稳,每天服用剂量在150mg~300mg时,卧位和坐位血压降低的(服药24小时后)平均谷值为8~13/5~8mmHg(收缩压/舒张压),比安慰剂组高。
服药后3~6小时内血压下降达到峰值,并且降压疗效至少维持24小时。推荐剂量下,服药后24小时收缩压和舒张压的降低是峰值的60%~70%。每天服用一次150mg产生的24小时谷值和平均值与每天150mg分两次服用的结果相似。
开始服用厄贝沙坦后,1~2周内血压下降,4~6周达最大疗效。在长期治疗中,能保持其抗高血压疗效,停止治疗后,血压遂步恢复至基础值,未观察到高血压反弹。
厄贝沙坦与噻嗪类利尿剂的降压作用可相加。单用本品不足以控制血压的病人,可加用小剂量的氢氯噻嗪(12.5mg),与加用安慰剂相比,血压谷值进一步降低7~10/3~6mmHg(收缩压/舒张压)。
厄贝沙坦的疗效不会受年龄和性别影响,但与其它影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物相似,黑色人种对厄贝沙坦单药治疗的反应率明显较低。当厄贝沙坦与低剂量氢氯噻嗪(如12.5mg/天)同时服用时,对黑人的降压效果与白人相似。
血清中尿酸和尿中的尿酸分泌无临床意义的改变。
伴有肾脏病变的高血压和2型糖尿病
厄贝沙坦治疗糖尿病肾病试验(IDNT)显示:厄贝沙坦减慢慢性肾功能不全和有明显蛋白尿患者的肾功能进展。该试验是比较本品、氨氯地平和安慰剂对肾脏病变发病率和死亡率的双盲对照试验。在1715例患有2型糖尿病、蛋白尿>900mg/日和血清肌酐在1.0~3.0mg/dl范围的高血压受试者中,对本品对肾脏病变进展的长期疗效(平均26年)和所有原因所致的死亡率进行了研究。患者服用本品从75mg增量至300mg维持剂量,氨氯地平从2.5mg增量至10mg,或者安慰剂增量至耐受程度。
所有治疗组的患者常规接受2至4种抗高血压药物(如利尿剂、B-受体阻断剂和a-受体阻新剂)以达到预先设定的目标血压:<35/85mmHo或如果基础收缩压>160mmHg则需减少10mmHg。60%安慰剂组的患者达到这个目标血压,而厄贝沙坦和氨氯地平组相应的百分比分别为76%和78%。厄贝沙坦组明显降低主要复合终点即血清肌酐加倍、终末期肾脏疾病或所有原因所致死亡率的相对危险度。大约33%厄贝沙坦组患者达到了主要肾脏复合终点,安尉剂组和氨氩地平组相应的百分数分别为39%和41%[和安慰剂比较,其相对危险比降低20%(p=0.024);和氨氯地平比较,其相对危险比降低23%(p=0.006)]。当对主要终点的单个成分进行分析时,没有观察到本品对所有原因所致死亡率有作用,但可观察到终末肾脏疾病有减少趋垫和血清肌酐加倍明显减少。
对包含不同性别、种族、年龄、糖尿病发病时间、基础血压、血清肌酐和白蛋白分泌率的亚组的治疗效应进行了比较。在分别代表32%和26%总体研究人群的女性和黑色人种亚组中,肾脏受益不明显,尽管可信区间不排除。至于致死和非致死心血管事件的次要终点,尽管女性患者中非致死性心肌梗死发生率增加而男性患者中厄贝沙坦组相对于安慰剂组其非致死性心肌梗死发生率降低,但所有人群中三个组没有差异。在女性患者中,厄贝沙坦组相对于氨氯地平组其非致死性心肌梗死和中风的发生率增加,而在总体人群中,由于心力衰竭而住院的发生率减少。然而女性患者中的这些发现尚无合理解释。
一项有关“厄贝沙坦对伴有2型糖尿病高血压患者微量白蛋白尿的作用”的研究(IRMA2)结果表明:300mg厄贝沙坦能延缓患者从微量白蛋白尿进展成明显蛋白尿。IRMA2是有关发病率的安慰剂对照双盲研究,其中包括590位患有2型糖尿病、微量白蛋白尿(30~300mg/天)和肾功能正常(男性血清肌酐<1.5mg/dl和女性血清肌酐<1.1mg/dl)的患者。该研究探索了本品对微量白蛋白尿进展为临床蛋白尿(尿白蛋白分泌率>300mg/日,尿白蛋白分泌率增加自基础值的30%以上)的长期效应(2年)。预先设定的目标血压值为<35/85mmHg。如果为达到目标血压的需要可加用其它抗高血压药物(除外血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素I受体拮抗剂和二氢吡啶钙离子阳新剂)。所有的治疗组均达到了类似血压值,与安慰剂组(14.9%)或厄贝沙坦150mg组(9.7%)相比,厄贝沙坦300mg治疗组(5.2%)中较少的受试者达到临床蛋白尿的试验终点,显示厄贝沙坦较高剂量组和安慰剂组比较(p=0.0004),其相对危险度减低70%。在治疗的最初三个月内没有观察到伴随的肾小球滤过率的改善。但三个月时微量白蛋白尿进展为临床蛋白尿的进程延缓是明显的并持续直至2年时间。本品300mg组回归至正常白蛋白尿的百分比例高于安慰剂组,分别为34%和21%。
儿科人群
在318名高血压或有风险(糖尿病,高血压家族史)6至16岁的儿童和青少年中,在3周内评估了使用0.5mg/kg(低)、1.5mg/kg(中)和4.5mg/kg(高)目标滴定剂量的厄贝沙坦时的血压降低。在3周结束时,相对于基线的主要疗效变量,谷值坐位收缩压(SeSBP)平均降低分别为11.7mmHg(低剂量)、9.3mmHg(中剂量)和13.2mmHg(高剂量)。这些剂量之间没有显著性差异。谷值坐位舒张压(SeDBP)与基线校正的平均变化如下:3.8mmHg(低剂量),3.2mmHg(中剂量),5.6mmHg(高剂量)。在接下来的2周内,患者被重新随机分为活性药物或安慰剂组,安慰剂组患者中SeSBP和SeDBP分别增加了2.4和2.0mmHg,而所有剂量厄贝沙坦组中分别变化增加了+0.1和-0.3mmHg。
药理毒理药理作用
厄贝沙坦是一种有效的、口服活性选择性血管紧张素I受体(AT1型)拮抗剂。血管紧张素Ⅱ(AT1)受体的选择性拮抗作用导致血浆肾素水平和血管紧张素Ⅱ水平升高,血浆醛固酮浓度降低。在推荐剂量下,厄贝沙坦不会明显影响血清钾水平。ACE(激肽酶-Ⅱ)是一种产生血管紧张素Ⅱ的酶,还可将缓激肽降解成无活性的代谢产物,厄贝沙坦不抑制ACE。毒理研究遗传毒性:
厄贝沙坦Ames试验,大鼠肝细朐DNA修复试验,V79哺乳动物细朐正向基因突变试验,体外人淋巴细胞染色体畸变试验,小鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
大鼠经口给予厄贝沙坦剂量达650mg/kg/天,可见部分母体毒性,未见对雄性和雌性大鼠生育力的影响,夫见对黄体数量、着庆或活胎的明显影响。
大鼠经口给予厄贝沙坦50mg/kg/天及以上剂量时,可见对胎仔的一过性影响(肾盂成洞增加、输尿管积水或皮下水肿),出生后消退。兔经口给予厄贝沙坦30mg/kg/天时,可见母兔死亡、流产和早期胚胎吸收。在大鼠或兔未见明显胚胎-胎仔生长发育毒性。致癌性:
大鼠经口给予厄贝沙坦达500/1000mg/kg/天,小鼠经口给予厄贝沙坦剂量达1000mg/kg/天,给药2年,未见致癌性。全身暴露量为人300mg/天时暴露量的4-25倍(大鼠)和4-6倍(小鼠)。
储藏30℃以下干燥处保存。