产品介绍阿昔替尼用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。
用法用量有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。
推荐剂量
阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg(每日两次)。阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药,每日两次给药的时间间隔约为12 小时(见【药代动力学】)。应用一杯水送服阿昔替尼。
只要观察到了临床获益,就应继续治疗,或直至发生不能接受的毒性,该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制。
如果患者呕吐或漏服一次剂量,不应另外服用一次剂量。应按常规服用下一次处方剂量。
剂量调整指南
建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量。
在治疗过程中,满足下述标准的患者可增加剂量:能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2 级以上不良反应(根据美国国立癌症研究所(NCI)不良事件常见术语标准[CTCAE])、血压正常、未接受降压药物治疗。当推荐从5mg BID 开始增加剂量时,可将阿昔替尼剂量增加至7mg BID,然后采用相同标准,进一步将剂量增加至10mg BID。
在治疗过程中,一些药物不良反应的能需要暂停或永久中止阿昔替尼给药,或降低阿昔替尼剂量(见【注意事项】)。如果需要从5mg BID 开始减量,则推荐剂量为3mg BID。如果需要再次减量,则推荐剂量为2mg BID。
合用CYP3A4/5 强效抑制剂:应避免合用CYP3A4/5 强效抑制剂(比如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。建议选择无CYP3A4/5 抑制潜能或有CYP3A4/5 微弱抑制潜能的药物作为替代的合用药物。尽管尚未在接受CYP3A4/5 强效抑制剂的患者中进行阿昔替尼剂量调整的研究,但如果必须与CYP3A4/5 强效抑制剂合用,建议将阿昔替尼的剂量减半,因为预计降低剂量后,阿昔替尼血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)将调整至不与抑制剂合用的AUC 范围内。可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。如果停止与强效抑制剂合用,应将阿昔替尼剂量恢复至(当经过3-5 个抑制剂半衰期后)开始CYP3A4/5 强效抑制剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】和【药代动力学】)。
合用强效CYP3A4/5诱导剂
阿昔替尼与强效CYP3A4/5 诱导剂合用可能降低阿昔替尼的血浆浓度(见【药物相互作用】)。建议选择无或仅有最低程度CYP3A4/5诱导可能性的药物作为替代的合用药物。
尽管尚未在接受强效CYP3A4/5 诱导剂的患者中研究阿昔替尼剂量调整,但如果必须与强效CYP3A4/5 诱导剂合用,建议逐渐增加阿昔替尼的剂量。据报道,大剂量强效CYP3A4/5 诱导剂的最大诱导作用在合用该诱导剂治疗一周内出现。如果阿昔替尼的剂量增加,应仔细监测患者的毒性。一些不良药物反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼治疗,和/或降低阿昔替尼的剂量(见【注意事项】)。如果停止与强效诱导剂合用,应立即将阿昔替尼的剂量恢复至开始强效CYP3A4/5 诱导剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】)。
特殊人群
老人用药:老年患者无需调整剂量(见【老年用药】和【药代动力学】)。
肾损害:目前尚未进行阿昔替尼在肾损害患者中的试验。根据群体药代动力学分析结果,观察到阿昔替尼在轻度至重度肾损害患者中的清除率无显著差异(15 mL/min≤肌酐清除率[CLcr] <89 mL/min)(见【药代动力学】)。轻度至重度肾损害患者无需调整阿昔替尼起始剂量。终末期肾病患者(CLcr <15 mL/min)应慎用本品。
肝损害:当轻度肝损害患者服用阿昔替尼时,无需调整起始剂量(Child-Pugh 分级:A 级)。根据药代动力学数据,当基线肝功能中度肝损害患者服用阿昔替尼时,起始剂量应减半(Child-Pugh 分级:B 级)。可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。目前尚未在重度肝损害(Child-Pugh 分级:C 级)患者中进行过阿昔替尼研究,不应在该人群中使用阿昔替尼(见【注意事项】和【药代动力学】)。
儿童人群
尚未在儿童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性。
禁忌对阿昔替尼或任何辅料过敏。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇用药
目前尚无在孕妇中服用阿昔替尼的充分和对照的研究。根据其作用机制,当孕妇服用阿昔替尼时,可能导致对胎儿的伤害。在小鼠发育毒性研究中,当母体暴露量低于临床推荐剂量的人体暴露量时,观察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。因此,当拟接受阿昔替尼治疗时,应建议患者避孕。如果本品在妊娠期间使用,或当患者接受本品治疗时怀孕,应告知患者药物对胎儿的潜在危害。
在交配前及第一周妊娠期间,将阿昔替尼灌胃给予雌性小鼠,每日给药两次,在所有试验剂量组(≥15 mg/kg/剂量,是患者以推荐起始剂量给药所得全身暴露量[AUC]的约10 倍)中,观察到着床后损失率升高。在胚胎-胎仔毒性研究中,妊娠小鼠在脏器形成期间经灌胃接受剂量为0.15、0.5、1.5mg/kg/剂量的阿昔替尼(每日给药两次)。在1.5mg/kg/剂量组中(该剂量是以推荐起始剂量给予患者所得AUC 的约0.5 倍),当无母体毒性时观察到的胚胎-胎仔毒性包括畸形(腭裂),在≥0.5 mg/kg/剂量组中(以推荐起始剂量给予患者所得AUC 的约0.15 倍),观察到的胚胎-胎仔毒性为骨骼钙化异常。
哺乳妇女用药
目前尚不明确阿昔替尼是否经人乳汁排泄。由于大多数药物经乳汁排泄,且哺乳婴儿存在发生阿昔替尼严重不良反应的可能,因此应考虑药物对母体的重要性,决定是否终止哺乳或停用药物。
儿童用药尚未在儿童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性。
在阿昔替尼BID 经口给药1 个月或更长时间的未成熟小鼠及犬中观察到骨和牙齿的毒性。在≥15 mg/kg/剂量(约为推荐起始剂量给予患者所得系统暴露量[AUC]的6 倍、15 倍),观察到小鼠和犬的包括生长板增厚的骨骼影响。在以≥5 mg/kg/剂量(约为推荐起始剂量给予患者所得AUC 的1.5 倍)每日两次给药的小鼠中,观察到生长中的门牙出现异常(包括龋齿、牙齿咬合不正、破损和/或缺失)。尚未在年幼动物中进行有关儿科患者的其他潜在毒性的评估。
老年用药在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的123/359例患者(34%)≥65 岁。尽管不能排除某些年长患者的敏感性较高,但在≥65 岁与65 岁以下患者间,总体上未观察到阿昔替尼的安全性和有效性存在差异。
老年患者无需调整剂量(见【用法用量】和【药代动力学】)。
药物相互作用体外数据显示阿昔替尼主要经CYP3A4/5代谢,少量经CYP1A2、CYP2C19 和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1代谢。
CYP3A4/5 抑制剂
酮康唑是CYP3A4/5 的强效抑制剂,在健康志愿者中以400 mg 每日一次的剂量给药7 天,可使单次口服5mg 阿昔替尼的平均曲线下面积(AUC)升高2 倍,使Cmax升高1.5 倍。阿昔替尼与强效CYP3A4/5 抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦及泰利霉素)合用可能升高阿昔替尼血浆浓度。葡萄柚也可能升高阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5 抑制可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5 抑制剂合用,建议调整阿昔替尼的剂量(见【用法用量】)。
CYP3A4/5 诱导剂
利福平是CYP3A4/5 的强效诱导剂,在健康志愿者中以600 mg 每日一次的剂量给药9 天,使单剂量5mg 阿昔替尼的平均AUC 降低79%,使Cmax 降低71%。
阿昔替尼与强效CYP3A4/5 诱导剂(例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥及贯叶连翘[也称作圣约翰草])合用可能降低阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5 诱导可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5 诱导剂合用,建议调整阿昔替尼的剂量(见【用法用量】)。
CYP1A2 和CYP2C19 抑制剂
少量阿昔替尼(<10%)经CYP1A2 和CYP2C19 代谢。尚未研究这些同工酶的强效抑制剂对阿昔替尼药代动力学的影响。由于这些同工酶的强效抑制剂可能会增加阿昔替尼血浆浓度,因此应慎用。
CYP和UGT抑制和诱导的体外研究
体外研究表明治疗血浆浓度下,阿昔替尼不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 或UGT1A1。
体外研究表明阿昔替尼可能抑制CYP1A2。因此,阿昔替尼与CYP1A2 底物合用可能导致CYP1A2 底物(例如茶碱)血浆浓度升高。
体外研究还表明阿昔替尼可能抑制CYP2C8。然而,阿昔替尼与紫杉醇(一种已知的CYP2C8 底物)合用,没有导致晚期癌症患者的紫杉醇血浆浓度升高,表明缺乏临床CYP2C8 抑制。
人肝细胞的体外研究还表明阿昔替尼不诱导CYP1A1、CYP1A2 或CYP3A4/5。因此预期阿昔替尼联合用药不会降低合用的CYP1A1、CYP1A2 或CYP3A4/5 底物的体内血浆浓度。
P-糖蛋白的体外研究
体外研究表明阿昔替尼抑制P-糖蛋白。然而,预期在治疗血浆浓度下阿昔替尼不会抑制P-糖蛋白。因此预期阿昔替尼联合用药不会增加体内地高辛或其它P-糖蛋白底物的血浆浓度。
药理毒理药理作用
阿昔替尼在治疗剂量下可以抑制酪氨酸激酶受体,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3)。这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关。体外试验与小鼠体内模型试验显示阿昔替尼可抑制VEGF 介导的内皮细胞增殖与存活;在荷瘤小鼠模型中,阿昔替尼可抑制肿瘤生长及VEGFR-2 的磷酸化。
毒理研究
遗传毒性:阿昔替尼Ames 试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性,小鼠骨髓微核试验结果阳性。
生殖毒性:阿昔替尼可能损害人的生殖功能和生育力。在重复给药毒性试验中,小鼠经口给药2 次/天,≥15 mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露(AUC)的7倍),或犬经口给药2 次/天,≥1.5 mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的0.1倍),可引起雄性动物睾丸/附睾重量降低、萎缩或退化、生发细胞数量减少、精子减少或异常精子形成,精子密度或计数减少;在≥5 mg/kg/剂量(大鼠与犬分别是人推荐起始剂量时系统暴露的1.5 倍或0.3 倍)下可见雌性小鼠和雌性犬生殖道异常,包括性成熟延迟、黄体数减少或缺失、子宫重量降低和子宫萎缩。
小鼠生育力试验中,雄性小鼠经口给药2 次/天,至少70 天,阿昔替尼50mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的57 倍)对雄性小鼠交配率与生育率未见影响。雌性小鼠经口给药2 次/天,至少15 天,≥15mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的10 倍)可引起雌性小鼠生育力及胚胎存活率降低。
在胚胎-胎仔毒性研究中,妊娠小鼠在脏器形成期间经口给予阿昔替尼,剂量为0.15、0.5、1.5mg/kg,2 次/天。1.5mg/kg 剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露量的0.5 倍)时可见胚胎-胎仔毒性,包括畸形(腭裂);在≥0.5mg/kg 剂量(约为人体推荐起始剂量的系统暴露量的0.15 倍)时可见骨骼钙化异常。
储藏保存于20°C~25°C。允许短期保存于15°C~30°C。