产品介绍厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗,包括一线治疗、维持治疗,或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。
两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验结果显示,厄洛替尼联合含铂化疗方案(卡铂 + 紫杉醇;或者吉西他滨 + 顺铂)作为局部晚期或转移的 NSCLC 患者一线治疗,相对单用含铂化疗未增加临床获益,因此不推荐用于上述情况的一线治疗。
用法用量本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。
在考虑本品用于局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗或维持治疗前,应对患者进行 EGFR 突变状态检测。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 150 mg/日,至少在饭前 1 小时或饭后 2 小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。目前无证据表明进展后继续使用本品治疗能使患者受益。
剂量调整
患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状,如呼吸困难、咳嗽和发热,应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是 ILD(间质性肺病),则应停用厄洛替尼,并给予适当的治疗(参见【注意事项】警告-肺毒性)。
肝功能衰竭或胃肠穿孔的患者应停止使用厄洛替尼。脱水且有肾衰竭风险的患者、患严重大疱、水泡或剥脱性皮肤病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者,应中断或停止使用厄洛替尼(参见【注意事项】)。
腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻使用洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。
如果必须减量,厄洛替尼应该每次减少 50 mg。
同时使用 CYP3A4 强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)、伏立康唑等药物或者葡萄柚、葡萄柚汁时应考虑减量,否则可出现严重的不良反应。同样,同时使用 CYP3A4 与 CYP1A2 共同抑制剂(如环丙沙星)的患者,若出现严重不良反应,应减少厄洛替尼用量(参见【药物相互作用】)。
治疗前使用 CYP3A4 诱导剂利福平可减少厄洛替尼 AUC 的 2/3-4/5。应考虑使用无 CYP3A4 诱导活性的其它可替代药物。如果没有可替代药物,厄洛替尼的剂量可考虑高于 150 mg,但需密切监测安全性。与利福平合用时厄洛替尼最大研究剂量为 450 mg。
如果增加厄洛替尼的剂量,则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量。其它 CYP3A4 诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草(St. John’s Wort),如果可能也应避免使用这些药物(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝功能损伤患者(Child-Pugh 分级 7-9)的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似,厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者。总胆红素> 3 x ULN 的患者应慎用厄洛替尼。
治疗前检查异常的情况下,若肝功能出现严重变化,例如总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍,则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时,应在达到重度异常前就考虑中断和/或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下,如果总胆红素 > 3 x ULN 和/或转氨酶 > 5 x ULN ,则应中断或停止使用厄洛替尼(参见【注意事项】和【不良反应】)。
尚未进行肾损伤患者(血清肌酐浓度 > 1.5 x ULN)的疗效和安全性研究。基于药代动力学数据,轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整(参见【药代动力学】)。不推荐严重肾损伤患者使用厄洛替尼。
已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低 50-60%。正在吸烟 NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受剂量为 300 mg。在持续吸烟的患者中,与建议的 150 mg 剂量相比,300 mg 剂量在化疗失败后的二线治疗中未显示出疗效提高。(参见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群)。
禁忌对本品及成份过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药尚未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分的、对照性研究。在器官形成期,当家兔血浆中厄洛替尼药物浓度达到每日 150 mg 给药时人血浆浓度的 3 倍时出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。
雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受相当于 150 mg 临床剂量的 0.3 或 0.7 倍剂量(根据 mg/m2计算)的厄洛替尼可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。
在治疗期间和治疗完成后至少 2 周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害时妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼,患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。
尚不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。尚未进行评估厄洛替尼对产奶量影响或是否存在于乳汁中的研究。由于许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对母乳喂养婴儿的影响尚不明确,因此不建议接受厄洛替尼治疗的母亲在用药期间以及末次给药后至少 2 周内进行哺乳。
儿童用药未在 18 岁以下患者中确立厄洛替尼获批适应症的有效性和安全性。
老年用药NSCLC 维持治疗
参加随机 NSCLC 维持治疗试验的所有患者中,约 66% 的患者小于 65 岁,34% 的患者等于或大于 65 岁。65 岁以下患者总生存期的风险比为 0.78(95% CI: 0.65, 0.95),65 岁或以上患者总生存期的风险比为 0.88(95% CI: 0.68, 1.15)。
NSCLC 二/三线治疗
参加 NSCLC 随机试验的总人群中,62% 的患者小于 65 岁,而 38% 的患者为 65 岁以上。在两个年龄组中都可获得生存受益(参见【临床试验】)。
药物相互作用仅在成人中进行了相互作用研究。
体外研究发现,厄洛替尼是 CYP1A1 的强效抑制剂、CYP3A4 和 CYP2C8 的中度抑制剂、UGT1A1 诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。
由于 CYP1A1 在人体组织中的表达十分有限,无从获得 CYP 1Al 强抑制剂的生理学相关性。
对葡萄苷酸化的抑制作用可能会导致与一些仅能通过该途径清除的 UGT1Al 底物类药物发生相互作用。对于 UGT1A1 表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病(如 Gilbert 疾病)的患者,其血清胆红素浓度可能升高,必须慎用。
厄洛替尼经肝脏代谢,主要通过 CYP3A4,少量通过 CYP1A2 和肺同工酶 CYP1A1。任何通过这些酶代谢的药物或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。
CYP3A4 强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢,使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比,酮康唑(200 mg 每天 2 次服用 5 天)通过抑制 CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼的 AUC 增加(平均 AUC 增加 86%),Cmax增加 69%。
厄洛替尼与 CYP3A4 和 CYP1A2 抑制剂环丙沙星合用时,厄洛替尼的 AUC 及 Cmax 分别增加 39% 和 17%,活性代谢产物的 AUC 和 Cmax分别约增加了 60% 和 48%,目前还未明确该暴露增加的临床相关性。
厄洛替尼慎与环丙沙星或强效 CYP1A2 抑制剂(如氟伏沙明)联用。因此,厄洛替尼与 CYP3A4 强抑制剂或结合的 CYP3A4 /CYP1A2 抑制剂合用时应注意,一旦发现毒性作用,应当降低厄洛替尼剂量。
CYP3A4 强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢,显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比,给予 150 mg 厄洛替尼后,利福平(600 mg 每天 1 次服用 7 天)通过诱导 CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼的平均 AUC 降低 69%。
若治疗前已使用或治疗中并用利福平,单剂给药 450 mg 后厄洛替尼的平均 AUC 是未经利福平治疗时单剂给药 150 mg 厄洛替尼后的 57.5%。如可能,应选择其他不具强 CYP3A4 诱导性的药物治疗。
对于需要采用厄洛替尼 + 强 CYP3A4 诱导剂(如利福平)治疗的患者,应在密切监控药物安全性情况下(见【注意事项】)考虑将剂量增至 300 mg,如能良好耐受 2 周以上,可考虑将剂量进一步增至 450 mg,同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。
在与其它诱导剂,如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草(St. Johns Wort)合用时,暴露量可能也会降低,厄洛替尼与这些活性药物合用时应特别小心。可能的情况下,可以考虑使用其它无强效 CYP3A4 诱导活性的治疗药物。
厄洛替尼预治疗或合用对典型的 CYP3A4 底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此,与其他 CYP3A4 底物清除间的显著相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了 24%,但这并非 CYP3A4 活性的影响所致。在另一项临床试验中,厄洛替尼与 CYP3A4/2C8 底物紫杉醇合用,对其药代动力学无影响。因此与其它 CYP3A4 底物的清除可能也无显著相互作用。
厄洛替尼的溶解度与 pH 值相关。pH 值升高时,厄洛替尼的溶解度降低。改变上消化道 pH 值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度,进而影响其生物利用度。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用,厄洛替尼的 AUC 和 Cmax分别降低了 46% 和 61%。
Tmax或半衰期无变化。厄洛替尼与 300 mg H2 受体阻断药雷尼替丁合用时,厄洛替尼的 AUC 和 Cmax分别降低 33% 和 54%。因此,可能的情况下应当避免厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用。在与这些药物合用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。
然而,厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药时(雷尼替丁 150 mg 每日两次,给药前 2 小时或给药后 10 小时给予厄洛替尼),厄洛替尼的 AUC 和 Cmax分别只减少 15% 和 17%。如果患者需要接受此类药物治疗,H2 受体阻断药如雷尼替丁应当考虑并采取间隔给药。须在 H2 受体阻断药给药前 2 小时或给药后 10 小时给予厄洛替尼。
厄洛替尼为 P-糖蛋白活性底物转运体的底物,与 Pgp 抑制剂(如环孢菌素和维拉帕米)合用可能会改变厄洛替尼的分布和/或消除,目前尚不清楚该相互作用结果对毒性(如 CNS)的影响,所以在此情况下应慎用。
厄洛替尼会增加铂浓度。在一项临床研究中,厄洛替尼与卡铂和紫杉醇合并用药使总铂 AUC0-48增加了 10.6%。虽然该差异具有统计学显著意义,但认为该差异程度不具有临床相关性。在临床实践中,可能还存在一些其它导致卡铂暴露量增加的共同因素,如肾损伤。卡铂和紫杉醇对厄洛替尼的药代动力学无显著影响。
卡培他滨可能会增加厄洛替尼的浓度。厄洛替尼与卡培他滨合用时,与另外一项厄洛替尼单药研究中的数据相比,厄洛替尼 AUC 出现统计学显著增加,Cmax值也出现临界意义的增加。厄洛替尼对卡培他滨的药代动力学无显著影响。
本品与他汀类药物合用可能增加他汀类药物引起的肌病包括罕见的横纹肌溶解症的发生率。
已知吸烟会诱导 CYP1A1 和 CYP1A2,导致厄洛替尼暴露量减少 50-60%,建议吸烟者戒烟(见【用法用量】和【药代动力学】特殊人群)。
药理毒理厄洛替尼是表皮生长因子受体(EGFR)/人表皮生长因子受体 I(也称为 HER1)的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼可有效抑制细胞内的 EGFR 磷酸化,EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在非临床模型中,抑制 EGFR 磷酸化可引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。厄洛替尼与 19 号外显子缺失或 21 号外显子(L858R)突变的 EGFR 的结合力高于野生型受体。
EGFR 突变可导致抗细胞凋亡和增殖信号传导通路的结构激活,厄洛替尼在 EGFR 敏感突变阳性肿瘤中有效阻断 EGFR 介导的信号通路的作用主要是由厄洛替尼与 EGFR 突变激酶结构域中 ATP 结合位点发生紧密结合所致。由于下游信号通路阻断,因此细胞增殖发生中止,并通过内在的细胞凋亡途径诱导细胞死亡。在表达 EGFR 突变的小鼠模型中观察到了肿瘤消退现象。
储藏密封、室温保存。