产品介绍本品适用于治疗肺动脉高压(PAH)(WHO第1组)。 在年龄≥3岁的儿科特发性或先天性PAH患者中改善肺血管阻力(PVR),预计可使运动能力得到改善。 对于12岁以上、18岁以下儿童患者,推荐使用波生坦片。详见说明书。
用法用量本品应由有治疗肺动脉高压儿科患者丰富经验的医生决定是否开始本药治疗,并对治疗过程进行严格检测。 使用时先将本品溶解于适量水中,然后将药液给予患者服用。 推荐剂量和剂量调整详见说明书。
禁忌以下患者禁用本品: 对波生坦及本品所含任何组分过敏者; 孕妇或者未采取充分避孕措施(至少采用 2 种可靠的避孕措施)的育龄期妇女。在动物中曾有胎仔畸形的报道; 中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸 转氨酶(ALT)的基线值高于正常值上限 3 倍(ULN),尤其是总胆红素增加超过正常值上限 2 倍的患者; 合并使用环孢素 A 者; 合并使用格列本脲者。
孕妇及哺乳期妇女用药波生坦具有潜在致畸性。当给予大鼠剂量≥60 mg/kg/天(按 mg/m2 折算相当于人口服剂量每次125mg,每日2次的2 倍)时,波生坦显示致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中,波生坦显示剂量相关的致畸作用,包括头部、脸部和大血管畸形。剂量高达 1500 mg/kg/天时,在家兔中没有观察到出生缺陷;但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。波生坦诱导的畸形与其它内皮素受体拮抗剂在内皮素-1基因敲除小鼠及其它动物中所观察到的畸形相似,表明致畸性是这一类药物的类效应。 孕妇:尚无关于波生坦用于妊娠妇女的可靠数据,其对人类的潜在风险尚不明确。波生坦禁用于妊娠妇女。 育龄期妇女:对有妊娠可能的妇女在开始波生坦治疗前,应明确其是否妊娠,然后对其避孕措施给予合理的建议,并开始采取可靠的避孕措施。患者和医生都必须知道,由于药物代谢动力学的相互作用,波生坦可能会导致激素类避孕药失效(见【药物相互作用】)。因此,有妊娠可能的女性患者不应单独应用激素类避孕药(包括口服、注射、透皮和植入式等剂型),应加用或换用其他可靠的避孕方式。如果对应给予患者何种避孕建议有任何疑问,建议咨询妇科医生。因为应用波生坦治疗可能会导致激素类避孕药无效,且妊娠可能会使重度肺动脉高压病情恶化,因此建议应用全可利治疗的患者应每月进行一次妊娠试验,以便早期发现妊娠。 哺乳期妇女:尚不清楚波生坦是否分泌进入人乳汁。但因很多药物都可分泌到达乳汁,故建议服用波生坦的哺乳期妇女应停止哺乳。
儿童用药尚未确立在小于1岁的患者中的安全性和疗效。 在患有新生儿持续性肺高压(PPHN)的患者中,尚未证明波生坦标准治疗的获益。尚不能给出剂量推荐(见【临床试验】、【药代动力学】)。
老年用药波生坦的临床研究没有包括足够的年龄在 65 岁及 65 岁以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者相同。
药物相互作用概况 细胞色素 P450系统: 波生坦通过细胞色素 P450同工酶 CYP2C9 和 CYP3A4 代谢。抑制 CYP3A4 可能会导致波生坦血药浓度增加(如酮康唑)。尚未进行 CYP2C9 同工酶抑制剂对波生坦血药浓度影响的研究,因而应谨慎考虑波生坦与此类药物的合用。氟康唑主要抑制 CYP2C9 同工酶,但对CYP3A4 同工酶也有一定程度的抑制作用,两者合用时会导致波生坦血药浓度明显升高。因而不建议两者合用(见【注意事项】)。同理,也不建议波生坦与可能的 CYP3A4 同工酶抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑和利托那韦)和 CYP2C9 同工酶抑制剂(如伏立康唑)合用。 波生坦是 CYP3A4 和 CYP2C9 的诱导剂。体外试验表明其对 CYP2C19 同工酶也具有诱导作用。所以,与波生坦合用时,通过这些同工酶代谢的药物的血浆浓度会降低。应当考虑到这些药物的疗效可能会发生改变。因而,在波生坦治疗开始、剂量调整或停用时可能需要调整这类药物的剂量。 波生坦对细胞色素 P450同工酶 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A 无相关的抑制作用。因此,预计波生坦不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。 药物-药物相互作用 环孢素A:波生坦禁与环孢素A (钙调磷酸酶抑制剂)联合应用(见【禁忌】)。波生坦与环孢素 A 联合使用第一天,波生坦谷浓度值约比单独用药时高30 倍。稳态时血浆浓度比单独用药时高 3~4 倍。这种相互作用的机制很可能是环孢素抑制了转运蛋白介导的肝细胞摄入波生坦的过程。联合应用波生坦可使环孢素 A (CYP3A4 底物)的血药浓度下降约 50%。 他克莫司和西罗莫司:虽未进行波生坦与他克莫司或西罗莫司的药物相互作用研究,但预计有与环孢素 A 类似的相互作用,可能会导致波生坦血药浓度升高。与波生坦联合用药可导致他克莫司和西罗莫司的血药浓度下降。因此,建议避免波生坦与他克莫司或西罗莫司的联合应用。 格列本脲:联合使用格列本脲的患者中观察到转氨酶升高的风险。因此,禁止波生坦和格列本脲联合使用,应考虑用其它降血糖药物替代治疗(见【禁忌】)。合用波生坦可使格列本脲的血浆浓度降低约40%。波生坦的血浆浓度也降低约30%。预计波生坦也可能降低其它主要由CYP2C9 和 CYP3A4 代谢的口服降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物的患者,须考虑血糖难以控制的可能性。 激素类避孕药:合用波生坦时,可使炔雌醇和炔诺酮的血浆浓度分别下降 31%和 14%。但单个受试者的血浆浓度可分别下降高达 56%和 66%。预计波生坦也可降低其它主要由 CYP3A4代谢的甾体避孕药的血浆浓度。故无论何种给药途径(如口服、注射、经皮和植入剂型),单用激素避孕药进行避孕都不可靠,女性患者应该使用其它避孕方法而不是仅仅依赖激素类避孕药。(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 华法林:合用波生坦500mg、每日2 次,共6 天,可使 S-华法林(一种 CYP2C9 底物)和 R-华法林(一种 CYP3A 底物)的血浆浓度分别降低29%和38%。临床经验表明,当肺动脉高压患者合用波生坦与华法林时,对国际标准化比率(INR)和华法林剂量的改变(基线水平较之临床试验结束时)没有临床显著性影响。此外,在波生坦治疗组由于INR 或不良事件调整华法林剂量的发生率与安慰剂组接近。开始应用波生坦后,不需要调整华法林及类似口服抗凝药的剂量,但建议加强 INR 监测,特别是在波生坦治疗初期及剂量增加时。 辛伐他汀和其它他汀类药物:合用波生坦125mg、每日 2 次,5 日后辛伐他汀(CYP3A4底物)及其 β-羟基酸活性代谢产物的血浆浓度分别降低34%和 46%。波生坦的血浆浓度并未受到合用辛伐他汀的影响。预计波生坦也可降低其它主要由 CYP3A4 代谢的他汀类药物的血浆浓度,如洛伐他汀和阿托伐他汀。对于这些他汀类药物,在开始波生坦治疗时,须考虑其药效下降的可能性,故应监测胆固醇水平并相应调整他汀类药物的剂量。 酮康唑:波生坦(62.5mg、每日 2 次)与酮康唑(CYP3A4 抑制剂)合用 6 日后,波生坦血浆浓度增加约 2 倍。但无需考虑调整波生坦用量。虽未经体内试验证实,但预计波生坦与其他 CYP3A4 抑制剂(如伊曲康唑和利托那韦)合用时也会出现血浆浓度升高。但是,如果 CYP2C9 同工酶代谢功能差的患者在合用波生坦和 CYP3A4 抑制剂时,可能会使波生坦血药浓度明显增加,导致不良事件发生率增加。 利福平:波生坦125mg、每日两次与 CYP2C9 及 CYP3A4 强效诱导剂利福平合用,7 天后波生坦的血浆浓度可下降 58%,单个病例中血浆浓度的下降可高达约 90%。因此,预计与利福平合用时波生坦的药效会显著减弱。尚缺乏波生坦与其它 CYP3A4 诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘提取物的数据,但预计与之合用时可导致波生坦的系统暴露量降低。故不能排除波生坦的临床疗效会出现显著降低。 依前列醇:一项儿童肺动脉高压患者的研究数据(见【临床试验】)显示,无论是否合并依前列醇持续输注,波生坦单次给药和多次给药后其 Cmax 和 AUC 值相似。 西地那非:健康志愿者合用波生坦 125mg、每日两次(达稳态)与西地那非 80mg、每日3 次(达稳态),西地那非的 AUC 降低了 63%,波生坦的 AUC 则增加了 50%。故两药合用应慎重。 他达拉非:多剂合用以后,波生坦(125 mg,每日两次)使他达拉非(40 mg,每日一次)的全身暴露量降低 42%,Cmax 降低 27%。他达拉非未影响波生坦或其代谢产物的暴露量(AUC 和 Cmax)。 地高辛、尼莫地平和氯沙坦:波生坦与地高辛、尼莫地平和氯沙坦无明显药代动力学相互作用,地高辛、尼莫地平和氯沙坦对波生坦的血浆浓度也无明显影响。 抗逆转录病毒药物 洛匹那韦+利托那韦(及其它利托那韦增强蛋白酶抑制剂):健康志愿者合用波生坦 125mg、每日 2 次及洛匹那韦+利托那韦 400+100mg、每日 2 次共 9.5 天,波生坦在第 3-4 天的初始血浆谷浓度大约是单用时的 48 倍。第 9 天波生坦的血浆浓度可下降至单用时的 5 倍左右。此种药物相互作用的原因很可能是利托那韦通过抑制由转运蛋白介导的肝细胞摄入和抑制CYP3A4 从而导致波生坦的清除率下降。波生坦与洛匹那韦+利托那韦或其它利托那韦增强强效蛋白酶抑制剂合用时的起始剂量应为 62.5mg、每天一次,并且在初始用药阶段和剂量递增至维持剂量 125mg、每天两次期间,应密切监测患者对波生坦的耐受性,以防发生低血压和肝脏功能异常。 与波生坦合用 9.5 天后,洛匹那韦和利托那韦的血浆暴露量可下降至无临床显著性意义(分别约为 14%和 17%)。但波生坦的诱导作用可能尚未完全发挥,故不能排除蛋白酶抑制剂血浆浓度会进一步下降。建议对 HIV 用药进行适当的监测。预计波生坦合用其它利托那韦增强的蛋白酶抑制剂会产生类似作用。 其它抗逆转录病毒药物 由于尚缺乏相关的数据,故不能给出针对其它抗逆转录病毒药物的建议。应该强调的是,因为奈韦拉平的显著肝脏毒性可能会增加波生坦对肝脏的影响,故不建议波生坦与奈韦拉平联用。 药物-食物相互作用 波生坦与食物同服时,Cmax(22%)和 AUC(10%)仅会出现临床上无关的轻微增加。波生坦可与食物同服,也可不与食物同服。 药物-草药相互作用 尚无波生坦与草药之间相互作用的报告。 儿童患者 仅在成年人中开展了药物相互作用研究。
药理毒理药理作用 波生坦为双重内皮素受体拮抗剂,对内皮素受体A(ETA)和内皮素受体B(ETB)均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力,并且在不增加心率的情况下增加心脏输出量。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体,它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。 毒理研究 遗传毒性: 波生坦Ames试验、程序外DNA合成试验、V-79哺乳动物细胞突变试验、人淋巴细胞试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性: 啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂,可见睾丸曲细精管萎缩发生率增加以及对生育力的影响。大鼠经口给予波生坦 1500mg/kg/天[按 mg/m2 计算,为人体最大推荐剂量(MRHD,125mg/次,b.i.d.)的 50 倍],或静脉注射 40mg/kg/天, 未见对雄鼠精子数量或活力、雌雄大鼠交配能力或生育力的影响。大鼠经口给予波生坦125mg/kg/天(约为MRHD的4倍)两年,可见雄鼠睾丸曲细精管萎缩发生率的增加;经口给予1500mg/kg/天(约为MRHD的50倍)六个月,未见睾丸曲细精管萎缩发生率增加。仅在4-6周的生育力试验中研究了对精子数量和活性的影响。小鼠给予波生坦4500mg/kg/天(约为MRHD的75倍)两年,犬予波生坦500mg/kg/天(约为MRHD的50倍)十二个月,未见曲细精管萎缩发生率的增加。 妊娠大鼠经口给予剂量相当于2倍MRHD(按mg/m2计算)的波生坦,可见子代的颅面部、大血管畸形,所致畸形与其他内皮素受体拮抗剂及内皮素-1基因敲除小鼠的表现相似,提示该类药物具有胚胎-胎仔毒性;2倍和10倍MRHD剂量时,死产率和幼仔死亡率增加。兔经口给予剂量相当于人用10.5g/天(按70kg计)时,未见出生缺陷,但该剂量下血药浓度低于大鼠。 幼年大鼠从出生后4天至成年(出生后69天)期间经口给予波生坦,离乳后可见体重减低、睾丸和附睾绝对重量降低、附睾精子数量减少,未见对睾丸组织结构、精子形态及功能的影响, NOAEL时暴露量分别为人体治疗剂量暴露量的4倍(出生后4天)和2倍(出后69天);最高剂量未见对整体发育、生长、感觉、认知功能和生殖功能的影响,该剂量露量相当于儿童PAH患者治疗剂量暴露量的7倍。 致癌性 小鼠经口给予波生坦450mg/kg/天(按mg/m2计算,约为MRHD的8倍)两年,雄鼠肝细胞腺瘤和肝细胞瘤的发生率增加;剂量高于2000mg/kg/天(约为MRDH的32倍)时,可见雄鼠和雌鼠结肠腺瘤发生率増加。 大鼠经口给予波生坦500mg/kg/天(约为MRHD的16倍)两年,可见雄鼠脑星形胶质细胞瘤发生率增加。
储藏25℃以下保存。