产品介绍本品适用于作为完整方案治疗人类免疫
缺陷病毒1型(HV-1)感染的成人,且
患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药
物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药
性的证据。
用法用量每日一次,每次一片,详见说明书。
禁忌详见说明书。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 尚无妊娠女性使用比克替拉韦或丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限(不足300例妊娠结局) .大量关于妊娠女性的数据(超过1,000 例暴露结局)表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿新生儿毒性。动物研究结果表明恩曲他滨不会对生育力参数、妊娠、胎仔发育、分娩或产后发育产生直接或间接的有害影响。在动物中进行的比克替拉韦和丙酚替诺福韦单独给药研究已显示，无证据表明对生育力参数、妊娠或胎仔发育产生有害影响(参见[药理毒理] )只有当对胎儿的潜在效益大于潜在风险时，才应在妊娠期使用比克恩丙诺片。 哺乳 尚不清楚比克替拉韦或丙酚替诺福韦是否会分泌到人类乳液中。恩曲他滨会分泌到人乳中。在动物研究中，在哺乳期大鼠幼仔血浆中检测到比克替拉韦，这可能是由于乳汁中存在比克替拉韦所致，对哺乳期幼仔无影响。动物研究结果已表明，替诺福韦可分泌到乳汁中。关于比克恩丙诺片所有组分在新生儿婴儿中的影响的信息不充分，因此在母乳喂养期间不应使用比克恩丙诺片。为避免将HIV传播给婴儿，建议HIV感染女性在任何情况下都不要进行k乳喂桅a;" 生育力 尚无关于比克恩丙诺片对人类生育力的影响的相关数据。动物研究表明，比克替拉韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦对交配或生育力无影响(参见[药理毒理] )
儿童用药尚未确定比克恩丙诺片在18岁以下儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
老年用药关于比克恩丙诺片用于65岁以上的患者的数据有限。老年患者无需调整比克恩丙诺片剂量(参见[药理毒理]和[药代动力学] ) .
药物相互作用仅在成人中进行了相互作用研究。 比克恩丙诺片不应与用于HBV感染治疗的含丙酚替诺福韦、替诺福韦酯、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随用药。 比克替拉韦 比克替抗事是CYP3A和UGTIAI的底物。比克替拉韦与可强效诱导CYP3A和UGTIAI 的药品( 如利福平或圣约翰草)合用可能会显著降低比克替拉韦的血浆浓度，从而导致比克恩丙诺片失去疗效和产生耐药性，因此禁止合用(参见[禁忌] )。比克替拉韦与可同时强效制CYP3A和UGTIAI的药品(如阿扎那韦)合用可能会显著增加比克替拉韦的血浆浓度，因此不建议合用。比克替拉韦是P-gp和BCRP的底物。尚未确定此特点的临床相关性。因此，建议谨慎联用比克替拉韦与己知可抑制P-gp和/或BCRP的药品(例如大环内酯类、环孢霉素、维拉帕米、决奈达隆、Glecaprevir/Pibrentasvir) (参见下表) 。在体外，比克替拉韦可抑制有机阳离子转运体2 (OCT2) 及多药物和毒素排出转运蛋白1(MATEI) .比克恩丙诺片与0CT2和MATEI底物二甲双胍合用未导致二甲双胍暴露量出现具有临床意义的增加。比克恩丙诺片可与0CT2和MATE1的底物合用。在体内，比克替拉韦不是CYP的抑制剂或诱导剂。 恩曲他滨 体外和临床药代动力学药物间相互作用研究显示，恩曲他滨与其他药品间出现CYP介导的相互作用的可能性较低。恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和/或合用的药品的浓度。降低肾功能的药品可能会升高恩曲他滨浓度。 丙酚替诺福韦 丙酚替诺福韦由P-糖蛋白(P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 转运。比克恩丙诺片与对P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品合用可能会导致丙酚替诺福韦的吸收发生改变。预计可以诱导P-gp 活性的药晶(例如利福布汀、卡马西平、苯巴比妥)会降低丙酚替诺福韦的吸收，从而导致丙酚替诺福韦的血浆浓度下降，这可能导致比克恩丙诺片丧失疗效和产生耐药性。比克恩丙诺片与其他可抑制P-gp和BCRP的药品合用可能会增加丙酚替诺福韦的吸收量和血浆浓度。在体内，丙酚替诺福韦不是CYP3A的抑制剂或诱导剂。 其他相互作用 1此研究使用比克替拉韦75mg单次给药开展。 2此研究使用比克替 拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦75/200/25mg每日- -次给药开展。 3额外使用 伏西瑞韦100mg开展研究，以达到HCV感染患者中的预期伏西瑞书暴答量。 4此研究使用恩曲他滨/丙酚替诺福韦200/25mg每日-次给药开展。 5每毫升最高含 量抗酸剂中含80mg氢氧化铝、80mg 氢氧化镁和8mg二甲蔫硅油;. 6此研究使用 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦150/150/200. 10mg.每口一次给药开展。基于使用比克恩丙诺片或比克恩丙诺片组分开展的药物相互作用研究，预计与下列药物不存在具有临床意义的药物相互作用:氨氯地平、阿托伐他汀、丁丙诺啡、屈螺酮、泛普洛韦、法莫替丁、氟替卡松、纳洛酮、去甲丁丙诺啡、奥美拉唑或瑞舒伐他汀。
药理毒理药理作用 作用机制 比克恩丙诺片(B/F/TAF)是抗反转录病毒药比克替拉韦(BIC)、恩曲他滨(FTC)和浏前替诺福韦(TAF) 组成的固定剂量复方制剂。 比克替拉韦:比克替拉韦是一种整合酶链转移抑制剂(INSTI)，可抑制HIV-I整合酶(一种HIV-I病毒编码的酶，为病毒复制所需)的链转移活性。抑制整合酶可阻止线性DNA整合到宿主基因组DNA中，阻断HIV-I前病毒形成和病毒增殖。恩曲他滨:恩曲他滨是一“种合成的胞苷核昔类似物，由细胞酶磷酸化形成恩曲他滨5'-三磷酸盐，恩曲他滨5'-三磷酸盐通过与天然底物5'-三磷酸脱氧竞争整合到新生病毒DNA中终止DNA链合成，从而抑制HIV-1反转录酶活性。恩曲他滨5'-三磷酸盐是唯乳动物DNA聚合酶a、B、ε和线粒体DNA聚合酶γ的- -种弱抑制剂。丙酚替诺福韦:丙酚替诺福韦是替诺福韦(2"-脱氧腺苷单磷酸类似物)的亚磷酰胺前体药物，血浆中暴露的丙酚替诺福韦可渗入细胞中,然后丙酚替诺福韦在细胞内经组织蛋白酶A水解转化为替诺福韦，随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福书。二磷酸替诺福韦通过HIV反转录酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链终止。二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶(包括线粒体DNA聚合酶γ)的一种弱抑制剂，但在细胞培养中未见对线粒体的毒性证据。 细胞培养物中的抗病毒活性 在细胞培养系统中，比克替拉韦、恩曲他滨和丙酚替诺福韦三方联合的抗病毒活性无拮抗作用。比克替拉韦:在类淋巴母细胞细胞系、PBMC、原代单核/巨噬细胞、CD4+T淋巴细胞中评估了比克替拉韦对HIV-I实验室和临床分离株的抗病毒活性。在急性感染HIV-1 IIB 的MT-4细胞(人体类淋巴母细胞T细胞系)中，平均50%有效浓度(ECso)为2.4+0.4 nM，血清蛋白校正后的EC9s值为361 nM (0.162 ug/ml)在活化的PBMC中，比克替拉韦对代表M、N和0群的HIV-I临床分离株(包括A、B、C、D、E、F和G亚型)有抗病毒活性，中位ECso值为0.55 nM (范围为<0.55~1.71nM)。对单一HIV-2分离株的ECso值为1.1 nM.恩曲他滨:在T类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和PBMC中评估了恩曲他滨抗HIV-I实验室和临床分离株的抗病毒活性，在急性感染HIV-I亚型A、B、C、D、E、P和G的PBMC中，恩曲他滨的中位ECso 值为9.5 nM (范围为1至30nM)，对HIV-2的相应 值为7 nM.丙酚替诺福韦:在类淋巴母细胞细胞系、PBMC、原代单核细胞/巨噬细胞和CD4-T淋巴细胞中评估了丙酚替诺福韦对HIV-I亚型B实验室和临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的ECso 值范围为2.0至14.7 nM.在细胞培养中,丙酚替诺福韦显示出对所有HIV-I群(M、N. O群，包括亚型A. B、C、D、E、F和G)的抗病毒活性(ECso值范围为0.1至12 nM)，以及对HIV-2 的特定病毒株的抗病毒活性(ECso值范围为0.9至2.6 nM)。 耐药性 在细胞培养物中比克替拉韦:已在细胞培养物中选择出对比克替拉韦敏感性降低的HIV-I 分离株。在采用比克替拉韦进行的一项选择性试验中，HIV-1 整合酶出现了表达MS0I和R263K 氨基酸置换突变的病毒基因池，当通过位点定向诱变将M50I、 R263K 和MS0I+R263K 置换灾变引入野生型病毒时，对比克替拉韦的敏感性分别降低1.3、 2.2和2.9倍。在第:项选择性试物中，检恩曲他滨:在细胞培养物和接受恩曲他滨治疗的受试者中筛选出I付恐曲他滨敏感性降低的HIV-I 分离株。对恩曲他滨敏感性降低与HIV-I 反转录酶中MI84V或1突变化关丙酚替诺福韦:在细胞培养物中筛选出了对丙酚替诺福韦敏感性降低的HIV.I分肉株。罘用丙酚替诺福韦选择出了表达HIV-I反转录酶K65R突变的HIV-I分离株，有时也有S68N或L4291突变。此外，还在HIV-I反转录酶中观察到了K70E突变。 在临床试验中在无反转录病毒治疗史的受试者中:对来自1489 和1490 临床试验中接受比克恩丙诺片48周治疗并确认病毒学失败的受试者(在第48周或提前因病毒学失败而停用研究药物时，HIV-IRNA≥200拷贝/ml的受试者)中的治疗期HIV-1分离株以及配对基线分离株进行了耐药性基因型汇总分析,8例具有可评估的耐药性基因型数据的治疗失败的受试者中未出现特异性的氨基酸突变，无法确立与比克替拉韦耐药性基因型的相关性。在评估的8例治疗失败的受试者的分离株中，未检测到治疗期出现的NRTI耐药性相关的突变。耐药性表型分析显示，与野生型HIV-1相比，治疗失败分离株对比克替拉韦、恩曲他滨和TFV的敏感性出现成倍变化，低于生物或临床临界值. 在病毒学特征受抑制的受试者中:在2项采用病毒学特征受抑制的HIV-1感染受试者(n=572)进行的转换试验(1844 和1878) 中，耐药性分析的人群中仅有1名病毒学反弹的受试者具有整合酶基因型和表型数据，2名病毒学反弹的受试者具有反转录酶基因型和表型数据，无受试者在治疗期出现对比克替拉韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦耐药的基因型或表型。 交叉耐药性 比克替拉韦:已观察到在INSTIs中的交叉耐药性。检测了比克替拉韦对64株表达IAS-USA所列出的已知与INSTI耐药性相关突变的临床分离株(20株具有单- -突变，44 株具有2个或以上的突变)的敏感性。具有单- - INSTI耐药突变(包括E92Q、T97A. Y143C/R.Q148R和NIS5H)的分离株对比克替拉韦的敏感性降幅小于2倍。对比克替拉韦敏感性降幅大于2.5倍(高于比克替拉韦生物临界值)的所有临床分离株(n=14)均含有G140A/C/S和Q148H/R/K突变，且大多数(64.3%, 9/14)具有复杂的INSTI耐药性模式(含有L74M、T97A和E138A/K等其他INSTI耐药性突变)。在所评估的含有GI40AC/S和Q148H/R/K突变而不存在其他INSTI耐药性突变的分离株中，38.5% (5/13) 敏感性降幅大于2.5倍。此外，具有GI18R (多替拉韦和艾维雷韦治疗期出现的突变)和GI18R+T97A的位点定向突变的病毒对比克替拉韦的敏感性分别降低3.4倍和2.8倍。与野生性病毒相比，比克替拉韦对表达NNRTI. NRTI和PI耐药性相关突变的HIV-1变体具有相当的抗病毒活性(敏感性降幅小于2倍)。恩曲他滨:已经观察到在NRTIs中的交叉耐药性。存在HIV-I 反转录酶M184V/I突变的恩曲他滨耐药病毒对拉米夫定存在交叉耐药性。阿巴卡韦、去羟肌苷和替诺福书体内选择的含.有K65R RT突变的HIV-1分离株对恩曲他滨的敏感性降低。丙酚替诺福韦:已经观察到在NRTIs 中的交叉耐药性。替诺福韦耐药性突变K6SR 和K70E会导致对阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、恩曲他滨和替诺福韦的敏感性降低。在细胞培养物中，含多种胸苷类似物突变(M4IL、D67N、 K70R、L210W. T2ISFY. K2I9QEN:R)的HIV-1或含T69S双插入突变或QI51M复杂突变(包括K6S5R) 的多核苷耐药性HIV.1.对丙酚替诺福韦的敏感性降低。 毒理研究 比克替拉韦 在细菌回复突变试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现比克替拉韦具有遗传毒性。在暴露量(AUC)为比克恩丙诺片人体推荐日剂量的暴露量的29倍时，比克替拉韦对雄性和雌性大鼠生育力、生殖能力和胚胎活力无影响。妊娠大鼠(S、30或300mg/kg/天)和妊娠兔(100、300或1000mgkg/天)分别于妊娠第7~17天和妊娠笫7- 19天经口给予比克替拉书，比克替拉韦暴露量高达比克恩丙诺片推荐剂量下人体比克替拉韦暴露量的约36倍(大鼠)和0.6倍(兔)时，未见对胚胎-胎仔的不良影响。兔在母体毒性剂量下(1000mgkg/天，约是推荐剂量下人体暴露量的1.4倍)可见自然流产、临床体征(粪便改变、身体消瘦和触摸冰凉)增加及体重降低。在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳/产后第24天经口给予比克 替拉韦(高达300mg/kg/天)，母体和幼仔从出生前至哺乳期间每日暴露于比克替拉韦[暴露量(AUC)约是人体暴露量的30和11倍],在子代中未见明显的不良反应。在围产期发育毒性试验中，在哺乳的大鼠幼仔中检测到比克替拉韦(产后第10天时)，这可能是因为乳汁中存在比克替拉韦所致。在6个月的rasH2转基因小鼠研究中，雄性和雌性小鼠给药剂量分别高达100 和300 mg/kg/天(暴露量分别约是推荐人体剂量下人体暴露量的I5和23倍)，未见比克替拉韦的致癌性。在一项2年的大鼠试验中，大鼠经口给药剂量高达300mgkg (暴露量约是比克恩丙诺片人体推荐暴露量的31倍)，未见比克替拉韦的致癌性。 恩曲他滨 在细菌回复突变试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验中未发现恩曲他滨具有遗传毒性。在暴露量(AUC)约为比克恩丙诺片人体推荐日剂量恩曲他滨暴露量的140倍时，对雄性大鼠生育力无影响:暴露量约为60倍时，对雄性和雌性小鼠的生育力无影响。小鼠从子代出生前(子宫中)至整个性成熟期每日暴露于恩曲他滨[每日暴露量(AUC)约是比克恩丙诺片人体推荐日剂量恩曲他滨的暴露量的60倍],子代的生育力正常.妊娠小鼠(250、5s00或1000mg/kg/天)和妊娠兔(100、300或1000mng/kg) 于器官形成期(分别为妊娠第6~15天和妊娠第7~19天)经口给予恩曲他滨，在小鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中(恩曲他滨暴露量分别约是推荐剂量下人体暴露量的60和108倍)未见明显的毒性反应。在恩曲他滨围产期发育毒性试验中，小鼠给药剂量高达1000mg/kg天，子代从出生前(子宫中)至性成熟期间每天暴露于恩曲他滨[每日暴露量(AUC)约是推荐日剂量下人体暴露量的60倍],未见药物直接相关的明显不良反应。在恩曲他滨长期致癌性研究中，小鼠剂量高达750 mg/kg/天(比克恩丙诺片人体推荐剂量恩曲他滨系统暴露量的25倍)或大鼠剂量高达600 mg/kg/天(比克恩丙诺片人体推荐剂量系统暴露量的30倍)时，未发现肿瘤发生率出现给药相关的增加。 丙酚替诺福韦 在细菌回复突变试验(Ames 试验)、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现丙酚替诺福书具有遗传毒性。雄性大鼠从交配前28天至交配期期间、雌性大鼠从交配前14 天至奸第7天分别给于内酚替诺福韦(按照体表面积折算,约是比克恩丙诺片人体剂量丙酚替诺福书的155倍),生自小交配行为或早期胚胎发育无影响。妊娠大鼠(25、100 或250mg/kg/天)和妊娠鬼(10、 30' 100mg/kg/天)于器官形成期(分为妊娠第6~17天和妊娠第7-20天)经! |给予内酶替谐福上，丙酚替诺福韦暴露量约是比克恩丙诺片中恩曲他滨每日推荐剂量下人体暴露量的2倍7天鼠)和78倍(兔)时，未见对胚胎-胎仔的不良影响。丙酚替诺福韦可迅速转化为普诺福书，大鼠和兔中替诺福韦暴露量分别为推荐剂量下人体替诺福韦暴露量的SS (大鼠)和86倍(兔)。因为丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福书暴露量低于富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后的暴露量，所以仅采用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了围产期发育毒性试验，哺乳期间给药剂量高达600mng/kg天,妊娠第7天(哺乳期第20天)时替诺福韦暴露量约是比克恩丙诺片推荐剂量下人体暴露量的12(19)倍，在子代中未见不良反应。在大鼠和猴中进行的研究证明替诺福韦可分泌到乳汁中。哺乳期大鼠经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯(高达600mg/kg/天)，替诺福韦可分泌进入乳汁中，最高约为高剂量组动物在哺乳期第I1天时中位血浆浓度的24%。哺乳期猴单次皮下注射给子替诺福韦( 30mngkg),替诺福韦可分泌进入乳汁中,乳汁中替诺福韦浓度最高约是血浆浓度的4%,产生的暴露量(AUC)约是血浆中暴露量的20%。因为丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后的暴露量，所以仅采用富马酸替诺.福韦二吡呋酯进行了致癌性研究。在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯长期经口给药致癌性研究，暴露量分别高达300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯推荐剂量下人体暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。这些研究中的替诺福韦暴露量分别约是比克恩丙诺片日推荐剂量给药后人体中暴露量的151 倍(小鼠)和51倍(大鼠)。在高剂量组的雌性小鼠中，替诺福韦暴露量约是在比克恩丙诺片推荐剂量人体暴露量的151倍时，肝腺瘤增加。大鼠致癌性研究结果为阴性。在接受丙酚替诺福韦给药的3个月和9个月的犬中观察到相似严重程度的极微至轻微的眼后葡萄膜单核细胞浸润，经过3个月恢复期后可见可逆性。犬中未见眼毒性时的系统暴露量约是比克恩丙诺片每8推荐剂量下人体暴露量的7倍(丙酚替诺福韦)和14倍(替诺福韦)。
储藏30℃以下密闭保存。
避光,请放置在儿童不宜接触到的地方
