产品介绍甲苯磺酸尼拉帕利胶囊用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
用法用量每天一次口服300mg
禁忌对本品活性成份或任何辅料产生的超敏反应。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 目前尚无或仅有有限数量的本品在妊娠期女性中应用的数据。尚未开展动物生殖和发育毒性研究。但是,基于其作用机制,在对妊娠期女性应用的情况下,本品可引起胚胎或胎儿损害,包括胚胎-致死和致畸作用。避免在妊娠期间使用本品。 哺乳 关于人类乳汁中是否存在尼拉帕利或其代谢产物是否会通过血乳屏障进入乳汁,是否对母乳喂养的婴儿或乳汁产量的影响,目前尚无可用数据。但由于本品有对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应的潜在可能性,建议哺乳期女性在接受本品治疗期间和最后一次给药后 1 个月内避免进行母乳喂养。 避孕 具有生育能力的女性在治疗期间不应妊娠,且在治疗开始时应处于非妊娠状态。建议有生育能力的女性在接受治疗之前应进行妊娠试验。具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后 6 个月内必须采取有效的避孕措施。 生育力 基于动物研究,对于具有生育能力的男性,本品可能损害其生育能力(参见【药理毒理】)。
儿童用药目前尚未在儿童患者中确认本品的安全性和有效性。
老年用药在 PRIMA 试验中,39%的患者年龄≥65 岁,10%的患者年龄≥75 岁。在 NOVA 试验中,35%的患者年龄≥65 岁,8%的患者年龄≥75 岁。总体而言,未观察到本品的安全性和有效性在这些患者与较年轻患者之间存在差异,但不能排除一些老年人会更敏感。
药物相互作用尚未对本品进行临床药物相互作用研究。 体外研究 CYP 抑制:尼拉帕利或其主要代谢产物 M1 均不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 抑制剂。CYP 诱导:尼拉帕利或 M1 均不是 CYP3A4 诱导剂。尼拉帕利在体外是 CYP1A2 的弱诱导剂。代谢底物:尼拉帕利是羧酸酯酶(CE)的底物,生成 M1 后进一步通过形成葡糖醛酸代谢。UGT 抑制:尼拉帕利在体外浓度高达 200 μM 时对 UDP 葡糖醛酸基转移酶(UGT,包括 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A9 和 UGT2B7)未显示抑制作用。因此,尼拉帕利不太可能对 UGT 产生有临床意义的抑制。转运蛋白系统抑制:尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白(BCRP)的一种弱抑制剂,但不抑制 P-糖蛋白(Pgp)、胆酸盐外排转运蛋白(BSEP)或多药耐药相关蛋白 2(MRP2)。尼拉帕利是多药和毒素外排蛋白(MATE)1 和 2 的抑制剂,IC50分别为 0.18 μM 和≤0.14 μM。与这些转运蛋白底物(例如二甲双胍)的药物联合给药时,不能排除这些药物血浆浓度会升高。M1 不是 P-gp、BCRP、BSEP、MRP2、MATE1或 MATE 2 的抑制剂。尼拉帕利或 M1 均不是有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、 OATP1B3 或有机阳离子转运蛋白(OCT)1,有机阴离子转运蛋白(OAT)1、 OAT3 或有机阳离子转运蛋白(OCT)2的抑制剂。转运蛋白系统底物:尼拉帕利是 P-gp 和 BCRP 的底物。尼拉帕利不是 BSEP、MRP2、MATE1 或MATE 2 的底物。代谢产物 M1 不是 P-gp、BCRP、BSEP 或 MRP2 的底物,但是 MATE1 或 MATE2 的底物。尼拉帕利或 M1 均不是 OATP1B1、OATP 1B3、OCT1、OAT1、OAT 3 或 OCT2 的底物。
药理毒理药理作用 尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)PARP-1和PARP-2的抑制剂。PARP在DNA修复中起作用。体外研究显示,拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成,从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组BRCA1/2缺陷(突变或野生型)的异种移植瘤模型中,尼拉帕利均延缓肿瘤生 长。 毒理研究 遗传毒性 尼拉帕利Ames试验结果为阴性。尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。该致染色体断裂作用性与尼拉帕利主要药理学作用所致的基因组不稳定性一致,提示其在人体中可能具有潜在的遗传毒性。 生殖毒性 基于其作用机制,尼拉帕利对胎仔具有潜在风险,因此未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性试验。尼拉帕利尚未进行生育力试验。大鼠和犬3个月重复给药毒性试验中,每天一次经口给予尼拉帕利,分别在大鼠≥10mg/kg和犬≥1.5mg/kg剂量下(分别约为临床推荐每天300mg剂量下系统暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍)可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少,停药4周后可见恢复趋势。 致癌性 尼拉帕利尚未进行致癌性研究。 其他 在体外,尼拉帕利与多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5-羟色胺转运蛋白(SERT)结合,抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取,其IC50值低于临床推荐剂量下患者的稳态Cmin。尼拉帕利在患者中可能引起与抑制这些转运蛋白有关的反应(例如,心血管或中枢神经系统)。切断迷走神经的犬静脉给予(给药30分钟以上)尼拉帕利1、3和10mg/kg(血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离Cmax的0.5、1.5和5.8倍),导致动脉压相对于给药前水平分别升高13-20%、18-27%和19-25%,心率相对于给药前水平分别加快2-11%、4-17%和12-21%。此外,在大鼠和猴中,尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。两只恒河猴经口给予尼拉帕利10mg/kg后,尼拉帕利的脑脊液(CSF)血浆Cmax比值分别为0.10和0.52。
储藏密封,在 25℃以下保存。