产品介绍转移性结直肠癌
贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗,适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌
贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。
用法用量本品应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药,首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性,那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。
建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。
转移性结直肠癌(mCRC)
贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合化疗方案时,5mg/kg体重,每两周给药一次,或7.5 mg/kg体重,每3周给药一次。
晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)
贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期,随后给予贝伐珠单抗单药治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。静脉输注的推荐剂量为15mg/kg体重,每3周给药一次。
特殊剂量说明
儿童与青少年:对贝伐珠单抗在18岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确。
老年人:在老年人中应用时不需要进行剂量调整。
肾功能不全:对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。
肝功能不全:对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。
使用、处理与处置的特别说明
不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。
不能采用静脉内推注或快速注射(Bolus)。
应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗,用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml之间。
因为产品中不含有防腐剂,所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品,在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。
不相容性
没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液(5%)稀释时,观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。
未使用过期药品处置
尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置,应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话,使用已建立的收集系统处置。
剂量调整
不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:
胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),内脏瘘形成(参见警示语和[注意事项] )
需要干预治疗 的伤口裂开以及伤口愈合并发症(参见[注意事项] )
重度出血 (例如,需要干預治疔) (参見警示吾和[注意事項] )
重度动脉血栓事件(参见[注意事项] )
危及生命 (4 级)的静脉血栓栓塞事件,包括肺栓塞(参见[注意事项] )
高血压危象或高血压脑病(参见[注意事项] )
可逆性后部脑病综合征(PRES) (参见[注意事项] )
肾病综合征(参见[注意事项] )
如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:
择期手术前至少4周(参见[注意事项] )
药物控制不良的重度高血压(参见[注意事项] )
中度到重度的蛋 白尿需要进一步评估(参见[注意事项] )
重度输液反应(参见[注意事项] )
禁忌贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者;产品中的任何一种组份;中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。
孕妇及哺乳期妇女用药生育力(参见【不良反应】和【注意事项】) 贝伐珠单抗会损害女性生育力。应当建议有潜在生育力的女性在使用贝伐珠单抗前采取生育 能力保护策略。 动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响(参见【药理毒 理】)。一项 295 名绝经前妇女参加的亚研究发现,贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对 照组高。中止贝伐珠单抗治疗后,大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长 期影响尚未明确。 避孕 育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时,应采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑,在最 后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内应采取避孕措施。 妊娠期 研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作 用可能导致不良的妊娠结局。 在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究(参见【药理毒理】致畸性)。已知 IgG 可以穿过胎盘 屏障,而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。在上市后使用中,已观察到使用贝伐珠单抗 单药或联合已知的胚胎毒性化疗药物治疗的妇女出现胎儿畸形的病例(参见【不良反应】)。 因此,在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。 哺乳期母亲 目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体 IgG 可以通过乳汁排泄,而且贝 伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育,因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止 22 / 42 哺乳,并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内不要采取母乳喂养。
儿童用药安维汀尚未获得批准用于年龄在 18 周岁以下患者。安维汀在这一人群中的安全性与疗效都尚 未确立。在两项 II 期临床试验(一项儿童高度神经胶质瘤试验,一项儿童转移性横纹肌肉瘤 或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤)中,本品联合标准治疗在儿童患者中未显示临床获益。 在公开发表的报道中,暴露于本品的 18 岁以下人群出现了除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死。 (详见【不良反应】)。
老年用药对来自 5 项随机、对照研究的 1745 例患者进行了一项探索性、汇总分析,35%的患者年龄≥ 65 岁。无论年龄如何,与仅接受化疗的患者相比,接受安维汀治疗的患者 ATE 的总体发生率 升高;但是,≥65 岁患者的 ATE 发生率的增加(8% vs 3%)高于 <65 岁患者(2% vs %)(详 见【注意事项】)。
药物相互作用与其它药品的相互作用以及其它形式的相互作用 抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响 根据群体PK分析的结果,没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a干扰素或者其它化疗(IFL,5-FU/LV,卡铂/紫杉醇,卡培他滨或多柔比星,顺铂/吉西他滨)相比,对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义,也不具有临床方面的相关差异。 贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响 药物间相互作用研究AVF3135g的结果显示,贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN38的药代动力学没有明显影响。 研究NP18587的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响,同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。 研究BO17705的结果证实贝伐珠单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显著性影响。 研究BO17704的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。由于患者之间存在高变异性,而且样本量有限,因此根据BO17704的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。 贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用 在两项转移性肾细胞癌的临床研究中,贝伐珠单抗(每2周10mg/kg)与苹果酸舒尼替尼(每天50mg)联合使用治疗的19名患者中有7名患者报告发生了微血管溶血性贫血(MAHA)。 MAHA是一种溶血性疾患,表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。此外,在一些患者上观察到高血压(包括高血压危象)、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复,均为可逆性的。(见【注意事项】高血压、蛋白尿、PRES) 放射治疗 BO21990研究是在新诊断为胶质母细胞瘤的921例患者中进行的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究,该研究对化疗(替莫唑胺)、放射治疗和本品联合治疗的安全性和有效性进行了评估。本研究没有发现与贝伐珠单抗相关的新的不良事件的报告。 贝伐珠单抗联合同步放疗的安全性和有效性在其他适应症上尚未明确。
药理毒理作用机制 贝伐珠单抗可与 VEGF 结合,阻止 VEGF 与内皮细胞表面 VEGF 受体(Flt-1 和 KDR)相互 作用。在体外血管生成模型中,VEGF 与其受体的相互作用可导致内皮细胞增殖和新生血管形 成。在裸鼠(无胸腺)结肠癌异种移植模型中给予贝伐珠单抗,可减少微血管生长和抑制转移 性疾病的进展。 毒理研究 一般毒性:兔给予贝伐珠单抗可见伤口愈合能力下降。在全层皮肤切口和部分皮层圆形 皮肤伤口模型中,给予贝伐珠单抗可降低伤口抗拉强度、减少肉芽组织和上皮细胞再生并延迟 创面愈合。 生长板开放的幼龄食蟹猴,贝伐珠单抗给药 4-26 周后(以 mg/kg 和暴露量计,为人用推 荐剂量的 0.4-20 倍),可见生长板发育不良,其发生率和严重程度与剂量相关,停药后可部分 恢复。 遗传毒性:尚未开展贝伐珠单抗遗传毒性研究。 生殖毒性:贝伐珠单抗可能影响生育力。雌性食蟹猴给予贝伐珠单抗(为人推荐剂量的 0.4-20 倍),可见卵泡发育受阻或黄体缺失,与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少、月经周期次数减少。4 周或 12 周恢复期后,可见毒性恢复趋势。12 周恢复期后,未 见卵泡成熟停滞,但仍可见卵巢重量中度减轻。12 周恢复期结束时,未见子宫内膜增生减少, 但子宫重量下降、黄体缺失、月经周期次数减少仍然明显。 妊娠兔在器官形成期(妊娠第 6-18 天),每 3 天 1 次静脉注射给予贝伐珠单抗 10 mg/kg 至 100 mg/kg,约为临床剂量 10 mg/kg 的 1-10 倍,可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增 加。发生畸形(0 mg/kg 剂量为 42%,30 mg/kg 剂量为 76%,100 mg/kg 剂量为 95%)或者胎 仔异常(0 mg/kg 剂量为 9%,30 mg/kg 剂量为 15%,100 mg/kg 剂量为 61%)的窝仔数呈剂量 相关性增加。所有剂量下均可见骨骼畸形,某些异常(如脑膜膨出 )仅在 100 mg/kg 给药剂 量时可见。致畸作用包括:颅骨、下颌、脊柱、肋骨、胫骨和爪骨中的骨化减少或不规则骨化; 囟门、肋骨和后肢畸形,角膜混浊以及后肢趾骨缺失。动物模型显示,血管生成、VEGF 和 VEGFR2 与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。 致癌性:尚未开展贝伐珠单抗致癌性研究。
储藏贝伐珠单抗应该在包装上标示的有效期之前使用。 避光,2℃-8℃在原包装中保存和运输。 不要冷冻保存。不要摇动。 贝伐珠单抗中不含有任何抗菌防腐剂,因此,必须小心地保证制备溶液的无菌性。 已经证实了在2℃-30℃条件下,在0.9%的氯化钠溶液中,贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48 个小时。从微生物学角度,产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用,使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件,严格控制和确认在无菌的条件下进行稀释,正常情况下,在2℃-8℃条件下的保存时间不宜超过24小时。