产品介绍本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗,每日一次使用。
用法用量本品仅用于经口吸入。
吸入后,患者应用清水漱口,但不要将水咽下,以减少口咽部念珠菌病的风险。
本品应在每天同一时间使用,每日一次,每次一吸。
每日使用本品不要超过1次。
使用的重要限制:本品不适用于减轻急性支气管痉挛或治疗哮喘。
老年患者、肾功能不全患者、轻度、中度或重度肝功能不全患者无需进行剂量调整(参见[药代动力学])。
对于中至重度肝功能不全患者,应慎用本品(参见[注意事项])。
禁忌对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。
对乳蛋白重度过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
FF/UMEC/VI用于孕妇的数据有限。动物研究显示在远高于临床相关暴露量下具有生殖毒性(参见[药理毒理] )。
只有当对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险时,才能考虑对孕妇使用本品。
哺乳期
不清楚FF、UMEC、VI 或其代谢产物是否会分泌到人乳汁中。然而,在人乳中检测到其他糖皮质激素、毒覃碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能激动剂。无法排除对新生儿婴儿的风险。必须在考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对哺乳妇女的获益后才可作出停止哺乳或中止本品治疗的决定。
生育力
没有FF/UMEC/VI对人类生育力影响的数据。动物研究表明,不会对生育力产生影响(参见[药理毒理] )。
儿童用药本品不适用于儿童。尚不明确儿科患者使用本品的安全性和有效性。
老年用药在 65 岁以上的患者中无需进行剂量调整(参见【药代动力学】)。
药物相互作用由于吸入给药后达到的血浆浓度低,在临床剂量下预期不太可能出现FF/UMEC/VI介导的临床显著药物相互作用。
与β阻断剂的相互作用
β2肾上腺素能阻断剂可能减弱或拮抗β2肾上腺素能激动剂(例如VI)的作用。如果需要使用β阻断剂,应考虑心脏选择性β阻断剂,但同时使用非选择性的和选择性β阻断剂应谨慎。
与CYP3A4抑制剂的相互作用
FF和VI均通过CYP3A4酶介导的广泛首过代谢迅速清除。 当与强效CYP3A4抑制剂(如,酮康唑、利托那韦、含科比司他cobicistat的药品)联合给药时应谨慎,因为FF和VI的系统暴露可能增加,导致不良反应的可能性增加。应避免联合给药,除非其获益大于增加的全身性糖皮质激素引起的不良反应风险,在这种情况下,应监测患者是否出现全身性糖皮质激素不良反应。
采用FF/VI(200μg/25μg)和酮康唑(400mg;一种强效CYP3A4抑制剂)在健康受试者中开展了一项重复给药研究。联合给药使FF的平均0-24小时血药浓度-时间下曲线下面积(AUC(0-24))和血药浓度峰值(Cmax)分别增加了36%和33%。FF暴露量的增加使0-24小时加权平均血清皮质醇降低了27%。
联合给药使得VI的平均AUC(0-t)和Cmax分别增加了65%和22%。VI暴露量的增加未导致β2受体激动剂相关的对心率或血钾的全身效应。
与CYP2D6抑制剂的相互作用/CYP2D6多态性UMEC是细胞色素P450 2D6(CYP2D6)底物。在缺乏CYP2D6的健康志愿者(弱代谢者)中评估了UMEC的稳态药代动力学。在为治疗剂量的8倍剂量下,未观察到对UMEC AUC或Cmax的影响。
在增加剂量至16倍的情况下,观察到UMEC AUC增加约1.3倍,对UMEC Cmax没有影响。基于这些改变的幅度,预计向存在CYP2D6活性遗传缺陷的患者(弱代谢者)合并给予FF/UMEC/VI与CYF2D6抑制剂时,不会发生临床相关的药物相互作用(参见[药代动力学])。
与P-糖蛋白抑制剂的相互作用
FF、UMEC和VI是P-糖蛋白转运蛋白(P-gp)底物。在健康志愿者中评估了中度P-gp抑制剂维拉帕米(240 mg,每日一次)对UMEC和VI的稳态药代动力学的影响。未观察到维拉帕米对UMEC和VI Cmax的影响。
观察到UMEC AUC增加约1.4倍,对VI AUC没有影响。基于这些改变的幅度,预计合并给予FF/UMEC/VI与P-gp抑制剂时,不会发生临床相关的药物相互作用。未开展特定的P-gp抑制剂与FF相互作用的临床药理学研究。
其他长效抗毒蕈碱药和长效β2肾上腺素能激动剂
尚未研究本品与其他长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)或长效β2肾上腺素能激动剂(LABA)合并给药,也不推荐该合并给药,因为这可能增强不良反应(参见[不良反应]和[药物过量])。
与单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药的相互作用 和其他β2受体激动剂类似,接受单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药或已知可延长QTc间期的药物治疗的患者及在此类药物停药后2周内使用维兰特罗时应非常谨慎,这是因为此类药物可能会增强肾上腺素能激动剂对心血管系统的影响。已知可延长QTc间期的药物会增加发生室性心律失常的风险。
抗胆碱能药物
与抗胆碱能药物合用时,有可能会发生叠加作用。因此应该避免本品与其他含有抗胆碱能制剂的药物同时使用,以避免抗胆碱能不良反应增加(见[注意事项])。
低钾血症
使用甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾利尿剂进行伴随低钾血症治疗可能会增强β2肾上腺素能激动剂的低钾血症效应,因此应谨慎(参见[注意事项])。
临床试验全球临床试验数据:
本品临床有效性基于5项全球三期临床研究, 研究FULFIL、研究IMPACT、研究200812、研究200109和研究200110。
在2项阳性对照研究和1项单一非劣效性研究中,对临床诊断为COPD的患者每日一次给予本品进行治疗,并评估其有效性和安全性。这3项研究均为多中心、随机、双盲研究,要求患者有症状,CAT评分≥10,在入组研究前接受为期至少3个月的COPD维持治疗。
心脏电生理学
未进行全面QT间期(TQT)研究以评价FF/UMEC/VI对QT间期的影响,但FF/VI和UMEC/VI的TQT研究未显示临床剂量的FF、UMEC和VI对QT间期的临床相关影响。
在911例暴露于FF/UMEC/VI最长24周的COPD受试者,或暴露最长52周的210例受试者子集中,对中心读取的心电图进行的审查未观察到对QTc间期产生有临床意义的影响。
研究FULFIL
此项为期24周的研究(N = 1,810),在一组受试者(n = 430)中延长至52周,且在该研究中,将本品与BUD/FOR(400µg/12µg)每日两次给药,进行比较。在筛选时,使用支气管扩张剂后测定FEV1占预计值百分比平均为45%,65%的患者在过去一年中报告有一次或多次中度/重度急性加重的病史。
研究IMPACT
此项为期52周的研究(N = 10,355),将本品与FF/VI (100µg/25µg)和UMEC/VI(62.5µg/25µg)进行比较。在筛选时,使用支气管扩张剂后测定FEV1占预计值百分数平均为46%,99%以上的患者在过去一年中报告有一次或多次中度/重度急性加重的病史。
在研究入组时,FULFIL和IMPACT研究中报告最多使用的COPD治疗药物是ICS LABA LAMA(分别为28%,34%),ICS LABA(分别为29%,26%),LAMA LABA(分别为10%,8%)和LAMA(分别为9%,7%)。这些患者也可能合用其他COPD药物(例如化痰剂或白三烯受体拮抗剂)。
研究200812
此项为期24周的非劣效性研究(N = 1,055),比较了本品作为每日一次单个吸入器治疗与FF/VI(100µg/25µg) UMEC(62.5µg)两个吸入装置每日一次合并给药,入组受试者为在前12个月中有中度或重度急性加重病史的患者。
肺功能
FULFIL研究在治疗的第一天即明显表现出本品的支气管扩张效应,并且在24周的治疗期间保持不变(FEV1与基线相比,平均变化在第1天为90-222 mL,在第24周为160-339 mL)。本品显著改善了肺功能(第24周时FEV1谷值较基线平均变化; p <0.001,见表1),并且在继续治疗至第52周的亚组患者中的效应维持改善。
表1. FULFIL研究中的肺功能
在IMPACT研究中,与FF/VI和UMEC/VI治疗组相比,FF/UMEC/VI组在52周的时间内显著改善了肺功能(p <0.001,见表2)。
在研究200812中,与FF/VI UMEC相比,本品相对于在两个吸入器中合并给药,在第24周时FEV1谷值相对于基线的改善非劣效。预先定义的非劣效界值为50 mL。
COPD急性加重
IMPACT研究中,在52周给药期间,与FF/VI(发生率;1.07/患者-年)相比,本品使中度/重度急性加重的年发生率显著降低了15%(p <0.001,95% CI:10,20)(发生率:0.91/患者-年),与UMEC/VI相比(发生率:1.21/患者-年),本品年发生率显著降低了25%(95% CI:19,30)(发生率:0.91/患者-年)。FULFIL研究中,根据24周的数据,与BUD/FOR相比,本品使中度/重度急性加重的年发生率显著降低了35%(p = 0.002,95% CI:14,51)。
IMPACT研究中,与FF/VI相比(14.8%;95 % CI:9.3,19.9)以及与UMEC/VI(16.0%;95% CI:9.4,22.1)相比,本品延长了首次中度/重度急性加重发生的时间并且显著降低了中度/重度急性加重的风险(p <0.001,以首次急性加重的时间进行评估)。FULFIL研究中,与BUD/FOR相比本品在24周内显著降低了中度/重度急性加重的风险(33%;p = 0.004, 95% CI:12,48)。
IMPACT研究中,与FF/VI相比,本品治疗使COPD重度急性加重(即需要住院治疗或导致死亡)的年发生率降低了13%(p = 0.064,95% CI:-1,24)。与UMEC/VI相比,使用本品治疗使重度急性加重的年发生率显著降低了34%(p <0.001,95% CI:22,44)。
健康相关的生活质量
FULFIL(第24周)研究中,与BUD/FOR相比,本品显著改善了生活质量(以圣乔治呼吸问卷SGRQ总分进行评估,-2.2单位;p <0.001,95% CI:-3.5,-1.0)。IMPACT(第52周)研究中,与FF/VI(-1.8单位;95% CI:-2.4,-1.1)和UMEC/VI(-1.8单位;95% CI:-2.6,-1.0)相比,本品也显著改善了生活质量。
FULFIL研究中,在第24周接受本品治疗的患者中,与 BUD/FOR相比,SGRQ总分具有临床意义改善的患者比例分别为50%和41%,缓解与无缓解的优势比为1.41(95% CI:1.16,1.70)。IMPACT研究中,在第52周本品与FF/VI和UMEC/VI相比, SGRQ总分具有显著临床意义改善的患者比例分别为42%、34%和34%;与FF/VI相比,优势比为1.41(95% CI:1.29,1.55);与UMEC/VI相比,优势比为1.41(95% CI:1.26,1.57)。所有治疗比较均具有统计学意义(p <0.001)。
FULFIL研究中, 24周时接受本品治疗的患者CAT评分有缓解者(定义为基线以下2个单位或更低)的比例显著高于BUD/FOR组(53% vs 45%;优势比为1.44;p <0.001,95% CI:1.19,1.75)。IMPACT研究中,与FF/VI相比,本品在第52周CAT评分有缓解者的患者比例显著高于FF/VI组(42% vs 37%;优势比 1.24;p<0.001,95% CI:1.14,1.36)和UMEC/VI(42% vs 36%;优势比1.28;p<0.001,95% CI:1.15,1.43)。
症状缓解
使用呼吸困难指数焦点评分(TDI)评估在FULFIL研究中第24周和在IMPACT研究中第52周(患者子集,n = 5,058)患者的呼吸困难情况。FULFIL研究中,根据TDI,本品有缓解者(定义为至少1个单位)比例显著高于BUD/FOR(61% vs 51%;优势比 1.61;p <0.001,95% CI:1.33,1.95)。IMPACT研究中,本品有缓解者比例也显著高于FF/VI(36%vs29%;优势比 1.36;p <0.001,95% CI:1.19,1.55)和UMEC/VI(36% vs 30%;优势比 1.33;p <0.001,95% CI:1.13,1.57)。
FULFIL研究中,按照E-RS:COPD总分评估,与BUD/FOR相比,本品改善了COPD的日常症状(基线下降≥2个单位)。21-24周期间在使用本品治疗的患者中,有缓解者的比例显著高于BUD/FOR(47%vs37%;优势比 1.59;p <0.001,95% CI:1.30,1.94)。
急救药物的使用
FULFIL研究中,在第1-24周之间本品治疗组使用急救药物的情况显著低于BUD/FOR(治疗差异:每天减少0.2次;p <0.001,95% CI:-0.3,-0.1)。IMPACT研究中,与FF/VI和UMEC/VI相比,本品治疗组使用急救药物(每天的次数)的情况在每4周时间段评估中显著降低 (p <0.001)。在第49-52周,与FF/VI相比,治疗差异减少0.28次(95% CI:-0.37,-0.19),与UMEC/VI相比,治疗差异减少0.30次(95% CI:-0.41,-0.19)。
夜间憋醒
IMPACT研究中,在第49周至第52周,就COPD引起的夜间憋醒的平均次数而言,本品低于FF/VI(-0.05;p = 0.005,95% CI:-0.08,-0.01)和UMEC/VI(-0.10;p <0.001,95% CI:-0.14,-0.05),并具有统计学意义。本品相对于UMEC/VI,在所有其他时间点均观察到显著减少(p <0.001);相对于FF/VI,除了两个时间点以外的所有时间点,均观察到显著减少(p≤0.021)。
200109和200110临床研究
在两项为期12周的安慰剂对照研究中,给临床诊断为COPD的成人患者使用FF/VI(100µg/25µg) UMEC(62.5µg)每日一次治疗,其主要终点第85天的FEV1谷值与安慰剂 FF/VI组数据相比出现了有统计学意义和临床意义的改善,研究200109 (124 mL;p < 0.001,95% CI:93, 154),研究200110 (122 mL;p<0.001,95% CI:91, 152)。
中国临床试验数据:
中国参与了2项全球三期临床研究,分别为研究FULFIL和研究IMPACT。
研究FULFIL
共有来自8个研究中心的61例受试者被纳入意向性治疗人群中(中国亚组)。在中国亚组中于第24周时观测到本品与BUD/FOR相比FEV1谷值出现改善(治疗差异为195 mL,p = 0.003)。另外,本品在中国亚组中于第24周时观测到SGRQ总评分与BUD/FOR组相比显示出数值上的改善(改善幅度为-5.3个单位,p = 0.140)。
研究IMPACT
共有来自41个研究中心的 535例受试者随机入组(中国亚组)。与FF/VI相比, 接受本品治疗的中国患者显示出中度/重度急性加重年发生率(主要终点)数值上的下降 (下降16%, p=0.227) 。 与UMEC/VI相比,接受本品治疗的中国患者显示出中度/重度急性加重年发生率相似 (0.81 vs. 0.80)。
至首次中度/重度急性加重时间在中国亚组的分析显示, 与FF/VI和UMEC/VI相比,接受本品的治疗降低了中国患者中度/重度急性加重风险分别为 16.4% (p=0.218) 和11.0%(p=0.516)。
在52周研究过程中的所有时间点,在中国亚组中观察到本品与FF/VI和UMEC/VI相比,FEV1谷值相对于基线的变化得到改善(与FF/VI相比所有p<0.001, 与UMEC/VI相比大部分p<0.05)。
药理毒理本品为糠酸氟替卡松、乌美溴铵、维兰特罗组成的复方制剂。 糠酸氟替卡松是一种合成的三氟化糖皮质激素, 具有抗炎活性。糠酸氟替卡松 改善 COPD 症状的确切作用机制尚不清楚。炎症是 COPD 的重要发病机制。糖皮 质激素已被证明可广泛作用于炎症反应所涉及的多种细胞(例如,肥大细胞、嗜酸 性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞)和炎性介质(例如,组胺、类花生 酸、白三烯、细胞因子)。糠酸氟替卡松在体外和体内均有抗炎作用, 包括激活糖 皮质激素反应成分、抑制 NFB 等促炎转录因子、抑制致敏大鼠抗原诱导的肺嗜酸 性粒细胞增多。 乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂,主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平 滑肌上 M3 型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。 维兰特罗是选择性长效 β2 肾上腺素受体激动剂(LABA),对细胞内腺苷酸环化 酶有活化作用,该酶可催化 ATP 转化为 3’,5’-环磷酸腺苷 (cAMP),从而升高 cAMP 水平,松弛支气管平滑肌并抑制细胞(尤其是肥大细胞)释放速发型超敏反 应介质。 毒理研究 遗传毒性 糠酸氟替卡松 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠体内微核试验结果 均为阴性。 乌美溴铵 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为 阴性。 维兰特罗 Ames 试验、体外叙利亚仓鼠胚胎(SHE)细胞试验、大鼠程序外 DNA 合成试验、体内大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性,体外小鼠淋巴瘤试验 结果不明确。 生殖毒性 糠酸氟替卡松和维兰特罗 妊娠大鼠在胚胎器官形成期单独吸入糠酸氟替卡松或维兰特罗(按 µg/m2 计 算,分别相当于单药临床最大推荐吸入剂量(MRHDID) 100µg 和25µg 的 9 倍和 40 倍) ,或联合吸入糠酸氟替卡松和维兰特罗 95µg/kg/d ,未见结构畸形。 糠酸氟替卡松 雄性和雌性大鼠分别吸入糠酸氟替卡松高达 29μg/kg/d 和 91μg/kg/d (按 AUC 计算,分别约为成人 MRHDID 的 8 倍和 21 倍) ,未见对生育力的不良影响。 妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分别吸入糠酸氟替卡松高达 91μg/kg/d 和 8 μg/kg/d (按 μg/m2 计算,分别约为 MRHDID 的 9 倍和 2 倍) ,未见致畸性,但大 鼠可见发育迟缓,兔在母体毒性剂量水平可见流产增加。 母鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松高达 27μg/kg/d (按 μg/m2 计算,约 为 MRHDID 的 3 倍) ,未见对子代发育的不良影响。 乌美溴铵 雄性和雌性大鼠皮下注射乌美溴铵高达 180 μg/kg/d 或吸入乌美溴铵高达 294 μg/kg/d (按 AUC 计算,分别约为成人 MRHDID 的 100 倍和 50 倍),未见对生育 力的不良影响。 妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分别吸入乌美溴铵高达278 μg/kg/d 和皮下注 射乌美溴铵高达 180 μg/kg/d (按 AUC 计算, 分别约为 MRHDID 的 50 倍和 200 倍) ,未见明显致畸性。 母鼠于妊娠晚期和哺乳期皮下注射乌美溴铵高达 60 μg/kg/d (按 AUC 计算, 约为 MRHDID 的 26 倍) ,未见对子代发育的不良影响,在 180 μg/kg/d (按 AUC 计算,约为 MRHDID 的 61 倍)剂量下,母鼠体重增长和摄食量降低,幼仔断乳 前体重降低。 维兰特罗 雄性和雌性大鼠分别吸入维兰特罗高达 31500 μg/kg/d 和 37100 μg/kg/d (按 AUC 计算,约为 MRHDID 的 5490 倍)未见对生育力的不良影响。 妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分别吸入维兰特罗高达 33700 μg/kg/d (按 μg/m2 计算,约为 MRHDID 的 13000 倍)和 5740μg/kg/d (按 AUC 计算,约为 MRHDID 的 1000 倍) ,大鼠在最高剂量下,兔在 591 μg/kg/d (按 AUC 计算,约 为 MRHDID 的 160 倍)剂量下均未见致畸性。妊娠兔吸入维兰特罗 5740 μg/kg/d 或皮下注射维兰特罗 300 μg/kg/d (按 AUC 计算,相当于 MRHDID 的 1000 倍)可 导致胎仔骨骼畸形,包括颈椎椎体和掌骨骨化减少或缺失。兔吸入维兰特罗,还可 导致与其他 β2 受体激动剂相似的典型生殖毒性,如腭裂、开眼睑、胸骨融合和肢 体弯曲/旋转障碍。 母鼠于妊娠晚期和哺乳期经口给予维兰特罗 1000μg/kg/d (按体表面积 μg/m2 计 算,约为 MRHDID 的 3900 倍),未见对子代发育的不良影响。 大鼠哺乳期皮下注射乌美溴铵,在约为 MRHDID 的 25倍剂量下, 2/54幼仔可 检测到量化水平的乌美溴铵,提示乌美溴铵可泌入大鼠乳汁。 致癌性 糠酸氟替卡松 在 2 年致癌性试验中,大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松高达9μg/kg/d 和 19μg/kg/d (按 μg/m2 计算,约与成人 MRHDID 相当)未见给药相关的肿瘤发生率 增加。 乌美溴铵 在 2年致癌性试验中,大鼠和小鼠分别吸入给予乌美溴铵高达 137和 295/200μg/kg/天(雄性/雌性)(按 AUC 计算,分别约为成人 MRHDID 的 20倍和 25/20倍)未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。 维兰特罗 在 2 年致癌性试验中,小鼠吸入维兰特罗29500μg/kg/d (按 AUC 计算,约为 成人 MRHDID 的 8750 倍) ,雌性小鼠可见卵巢小管基质腺癌发生率显著增高, 在615 μg/kg/d 剂量下未见肿瘤发生率异常改变(按 AUC 计算,约为成人 MRHDID 的 530 倍) ;大鼠吸入维兰特罗,在≥84.4 μg/kg/d 剂量下(按 AUC 计 算,约为成人 MRHDID 的 45 倍) ,雌性大鼠可见卵巢系膜平滑肌瘤发生率显著 增高,垂体瘤潜伏期缩短,在 10.5 μg/kg/d 剂量下未见肿瘤发生率异常改变(按 AUC 计算,约为成人 MRHDID 的 2 倍) 。上述啮齿类动物肿瘤与以往报道的其他 β 肾上腺素受体激动剂诱导的肿瘤相似,与人相关性尚不明确。
储藏密封,不超过30C干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内,以免受潮,仅在首次使用前取出。
如果冷藏,则至少在使用前1小时将吸入器恢复至室温。使用后不超过30°C干燥处保存。
本品需置于儿童无法触及的地方。