产品介绍本品适用于以下成年患者:
国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2 及高危骨髓增生异常综合征(MDS),
慢性粒-单核细胞白血病(CMML),
按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞为 20-30% 伴多系发育早常。
用法用量1.首个治疗周期
对于所有患者,不考虑基线血液学实验室检查值如何,首个治疗周期的推荐起始剂量为 75 mg/m2,每天经皮下给药,共 7 天。给予患者预防用药,以预防恶心和呕吐。
首次给药前应当收集患者全血细胞计数、肝脏生化指标和血清肌酐值。
2.后续治疗周期
每 4 周为一治疗周期。建议患者至少接受 6 个周期的治疗。但对于完全或部分缓解的患者可能需要增加治疗周期。只要患者持续受益,即可持续治疗。
应当监测患者的血液学缓解情况和肾脏毒性(见【注意事项】),可能有必要按照下文所述延迟给药或减小剂量。
3.基于血液学实验室检查值进行剂量调整
对于基线(治疗开始)WBC ≥ 3.0x109/L、ANC ≥ 1.5x109/L,且血小板 ≥ 75.0x109/L 的患者,基于任何治疗周期的最低值计数,剂量调整如下:
图片描述
对于基线计数为 WBC<3.0x109/L、ANC<1.5x109/L 或血小板<75.0x109/L 的患者,剂量调整应当基于最低值计数和最低值时骨髓活组织检查细胞构成。如下文所述,除非下一个周期时细胞分化有明显改善(成熟粒细胞的百分比值高,ANC 高于疗程起始时),则应当继续使用当前治疗的剂量。
图片描述
如果发生了二表中定义的最低值,如果随后 WBC 和血小板计数均比最低值增高 > 25% 且正在升高,则下一个疗程应当在前一疗程开始后 28 天进行。如果前一个周期中,直至第 28 天时均没有观察到较最低值增加 > 25%,应当每 7 天可评估计数。如果直至第 42 天时没有观察到 25% 增加,则患者随后应当接受计划剂量的 50% 进行治疗。
4.基于血清电解质和肾脏毒性进剂量调整
如果发生无法解释的血清碳酸氢盐水平水平降低至<20mEq/L,下一个疗程中剂量应当减少 50%,类似地,如果发生无法解释的血尿素氮(BUN) 或血肌百升高,下一个周期应当延迟给药直至以上实验室值恢复至正常或基线,并且下个疗程的剂量应减少 50%(见【注意事项】)。
5.老年患者用药
已知阿扎胞苷及其代谢物基本上通过肾脏排泄,肾功能受损的患者对本品可能产生的毒性反应风险会更大一些。由于老年患者更容易出现肾功能下降,因此剂量选择时应谨镇,对肾功能进行监测可能有用(见【注意事项】 和【老年用药】)。
* 6.药物配制*
本品是一种细胞质毒药物,正如其它有潜在毒性的化合物一样,处理和制备时应当谨慎。
本品复溶后药液如果接触皮肤。立即用肥皂和水充分清洗。如果接触了黏膜。应用清水充分清洗。
本品包装在单次使用小瓶中,不含任何防腐剂。每个小瓶中未使用的部分应当弃置。不要保存何未用部分供以后使用。
* 7.皮下注射给药指南*
本品每瓶应当使用 4 mL 无菌注射用水复溶。稀释液应当缓慢注的至小瓶中,剧烈振摇或转动小瓶,直至获得均质悬浊液。混悬液应混浊,制备的混悬液含阿扎胞苷 25 mg/mL。重溶后混悬液不得过滤,这样操作可能滤除活性成份。
用于即刻皮下给药的制剂:大于 4 ml 的剂量应当均分至两支注射器中。产品可在室温下最长保存 1 小时,但是必须在复溶后 1 小时内给药。
用于延迟皮下给药的制剂:复溶药液必须保存在小瓶中或抽取至一支注射器中,
大于 4 mL 的剂量应当均等分至两支注射器中。复溶后必须立即冷藏,当使用未经冷藏的注射用水复溶本品时,复溶药液在冷藏条件(2 ℃ -8 ℃ )下可保存最长达 8 小时,当使用冷藏(2 ℃ -8 ℃ )注射用水复溶本品时,复溶药液在冷藏条件(2 ℃ - 8 ℃ ) 下可保存最长达 22 小时。
从冷藏条件下取出后,在给药前 30 分钟内允许混悬液流平衡至室温。
皮下给药
为了提供均质混悬液,给药注射器內药液必需在给药前充分混悬。再混悬时,在手掌之间用力滚动注射器。直到形成均质,混浊的混悬液。
本品混悬液皮下给药。大于 4 mL 的药液应当均等分至两支注射器中,注射至两个不同部位。每次注射时轮换注射部位(大腿,腹部或上臂)。新的注射部位应当距离旧注射部位至少 2.5 cm,不得注射至触部,挫伤、发红或坚硬部位。
禁忌禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见注意事项) 禁用于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药1.妊娠 风险总结: 根据阿扎胞昔的作用机理和动物试验结果,妊娠妇女阿扎胞苷给药时,可能会给胎儿带来伤害。阿扎胞苷在动物中具有致畸性。阿扎胞苷对妊娠期妇女没有进行充分和严格对照的研究。应建议育龄女性在接受本品治疗期间避免妊娠。如果患者在妊娠期使用本品或者在给药期间妊娠,应告知患者本品对胎儿的潜在危害。 接受阿扎胞昔治疗的男性患者的女性伴侣不应妊娠(见药理毒理)。 小鼠早期胚胎毒性研究显示,妊娠第10天6mg/m2(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的8%)阿扎跑苷单次腹膜内注射后,子宫内胚胎死亡(吸收增加)发生率为44%。妊娠第15天时或之前给予3-12mg/m2剂量(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的4%-16%)阿扎的苷的小鼠中,曾检出大脑发育异常。 大鼠中,妊娠第4-8天(植入后)以6mg/m2剂量(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的8%)IP给药时,阿扎胞苷具有明显胚胎毒性,而植入前期(妊娠第1-3天)处理对胚胎没有不良影响。大鼠妊娠第9、10、11或12天3-12mg/m2剂量(基于mg/m?.约为推荐人用每日剂量的8%)单次腹膜内給药后,阿扎胞苷导致多种胚胎异常。本研究中,当在妊娠第9和10天以3-12mg/m2剂量给药时,阿扎的苷导致胚胎死亡:妊娠第9天使用最高剂量时,每窝的平均存活动物减少至对照的9%。胚胎异常包括:中枢神经系统(CNS)异常(露脑/脑疝),肢体异常(短肢,畸形足,并趾症,少趾畸形),以及其它异常(小颌,腹裂,水肿和肋骨异常)。 2.哺乳期妇女 尚无阿扎胞苷是否可以通过人的乳汁分泌、是否对哺乳期婴儿有影响、或是否对母乳分泌有影响的信息。考虑到许多药物会通过人的乳汁分泌,和阿扎胞苷动物研究中显示的致瘤性可能,以及阿扎胞苷用药对于哺乳期婴儿潜在的严重不良反应,建议患者使用本品期间停止哺乳。
儿童用药尚未明确阿扎胸苷在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药境外数据表明,对3项临床研究进行汇总分析, 62%为65岁及以上患者, 21%为75岁及以上患者。在这些患者和年轻患者之间没有观察到疗效的总体差异。此外,65岁及以上的患者与年轻患者相比,观察到不良反应发生频率无相关差异。 研究AZAPHGL 2003CL001中随机化接受阿扎胞苷的179名患者中,65岁及以上的为68%,75岁及以上的为21%。65岁及以上患者的生存期数据与总体生存期结果一-致。65岁以下患者与65岁及以上患者之间大多数不良反应的发生率相似。 老年患者更有可能发生肾功能减退。应监测这些患者的肾功能(见用法用量和注意事项 )。
药物相互作用尚未进行阿扎胞苷与其它药物之间药物药物相互作用的正式临床试验。
药理毒理作用机制 阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物,通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。阿扎胞苷在体外对DNA甲基化有最大抑制作用时的浓度对DNA的合成未见明显的抑制作用。DNA的去甲基化可修复基因的正常功能,该功能对于细胞的分化和增殖起关键作用。阿扎胞苷的细胞毒作用可引起处于快速分裂状态的细胞死亡,包括对正常生长调控机制不产生应答的痛细胞。非增殖期的细胞对阿扎胞昔相对不敏感。 毒理研究 遗传毒性:阿扎胞苷对细菌(風伤寒沙门菌TA100.trpE8菌株、大肠杆菌株WP14Pro.WP3103P、WP3104P、CC103的Ames试验)和哺乳动物细胞(小鼠淋巴瘤细胞和人淋巴母细胞体外定向基因突变试验)有致突变作用。体外微核试验中,阿扎胞苷可诱导小鼠淋巴瘤细胞L5178Y和叙利亚仓鼠胚胎细胞中的微核,显示其有致染色体断裂的作用。 生殖毒性:雄性小鼠连续3天给药阿扎胞昔9.9mg/m2(以mg/m2计,约为人每日推荐剂量的9%)后,与未给药的雄性小鼠交配,导致生育力降低,并引起胎仔在出生前后的发育过程中死亡.雄性大鼠连续11或16周给药阿扎胞苷15~30mg/m?(以mg/m2计,约为人每日推荐剂量的20-40%),每周给药3次,导致睾丸和附睾重量减轻和精子数降低,并引起交配的雄性大鼠的妊娠率降低和胚胎丢失增加。另一项相关研究中,雄性大鼠连续16周给药阿扎胞苷24mg/m?,引起与其交配后妊娠的雄性大鼠的异常胚胎增加(在妊娠第2天检查)。 早期胚胎毒性研究中,小鼠于妊娠第10天单次腹腔注射阿扎胞苷6mg/m2(以mg/m?计,约为人每日推荐剂量的8%),子宫内胚胎死亡率(含增加的吸收胎)为44%。小鼠于妊娠第15天或之前给药阿扎胞苷3~12mg/m2(以mg/m?计,约为人每日推荐剂量的4%-16%),引起大脑发育异常。 大鼠于妊娠第4~8天(植入后)腹腔注射阿扎胞昔6mg/m?(以mg/m计,约为人每日推荐剂量的8%),阿扎胞苷显示有明显的胚胎毒性,在植入前期(妊娠第1~3天)给药阿扎跑苷,对胚胎未见不良影响。大鼠分别于妊娠第9.10.11或12天单次腹腔注射阿扎胞昔3~12mg/m?(以mg/m'计,约为人每日推荐剂量的8%),显示有致畸作用,导致多种胚胎异常,如中枢神经系统(CN5)异常(露脑/脑疝〉,肢体异常(短肢、時形足、并趾症、少趾時形),以及其它异常(小颌,腹裂,水肿和助骨异常),于妊娠第9和10天给药时,阿扎胞替引起胚胎死亡,妊娠第9天给药最高剂量时,阿扎胞昔组的每窝平均存活动物减少至对照组的9%。 致癌性:小鼠52周的致癌试验中,雌性小鼠腹腔注射阿扎跑昔2.2mg/kg(6.6mg/m2),约为人每日推荐剂量的8%(以mg/m2计),每周给药3次,可诱发造血系统肿瘤。小鼠50周的致癌试验中,小鼠腹腔注射阿扎胞昔2mg/kg(6mg/mr),约为人每日推荐剂量的8%(以mg/m?计),每周給药1次,可见淋巴网状系统,肺、乳腺和皮肤的肿瘤发生率增加。致瘤性试验中,大鼠给药阿扎胞苷15或60mg/m2?(以mg/m2计,约为人每8推荐剂量的20-80%)。每周給药2次,与对照组相比,睾丸肿瘤发生率增加。
储藏25 ℃ 以下保存。