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安森珂 阿帕他胺片 60mg*120片

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本品为处方药,请仔细阅读说明书并取得处方后,在医师指导下服用。本网站只做信息展示,不提供在线交易。

功效:
⚫ 转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者⚫ 有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者展开
厂商:美国Janssen Ortho, LLC
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商品名称
安森珂 阿帕他胺片
通用名称
阿帕他胺片
汉语拼音
Apata’an Pian
成份
本品活性成分为阿帕他胺
性状
本品为浅黄绿色至灰绿色椭圆形薄膜衣片,一侧凹刻有“AR 60”字样,除去包衣后显白色 至类白色或微黄色。
功能主治
⚫ 转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者⚫ 有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者
规格
60mg*120片
用法用量
推荐剂量 本品的推荐剂量是 240 mg(4 片 60 mg 片剂),每日一次,口服给药。需整片吞下。可以 单独服用或与食物同服。 患者还应同时接受雄激素剥夺治疗, 即同时接受促性腺激素释放激素类似物(GnRHa) 治疗或已接受过双侧睾丸切除术。 如果错过了 1 次用药,应尽快在当天补服药物,次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本 品以弥补漏服剂量。
执行标准
进口药品注册标准:JX20190110
批准文号
注册证号H20190050
生产企业
美国Janssen Ortho, LLC
不良反应
由于临床试验的条件各异,不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性, 也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。随机、安慰剂对照临床试验(TITAN 和 SPARTAN)中最常见的(≥10%)且阿帕他胺组 发生率更高(比安慰剂组高≥2%)的不良反应为疲乏、关节痛、皮疹、食欲下降、跌倒、体 重降低、高血压、潮热、腹泻和骨折。
禁忌
1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。 2、妊娠期或计划怀孕的妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。
注意事项
缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病 有患者在接受本品后发生缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病,包括导致死亡的事件。应监 测缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病的体征和症状。加强危险因素的管理,如高血压、糖尿病 或血脂异常。 在一项随机研究(SPARTAN)中,接受本品治疗的受试者和接受安慰剂治疗的受试者中, 分别有 4%和 3%发生缺血性心脏病。在一项随机研究(TITAN)中,接受本品治疗的受试者和 接受安慰剂治疗的受试者中,分别有 4%和 2%发生缺血性心脏病。在 SPARTAN 和 TTTAN 研 究中,6 例(0.5%)接受本品治疗的患者和 2 例(0.2%)接受安慰剂的患者死于缺血性心脏病。 在 SPARTAN 研究中,本品治疗组的中位暴露时间为 32.9 个月,安慰剂组为 11.5 个月, 本品治疗组和安慰剂治疗组分别有 4%和 1%的患者发生缺血性脑血管疾病。在 TITAN 研究中, 本品治疗组(1.5%)和安慰剂组(1.5%)发生缺血性脑血管疾病的患者比例相似。在 SPARTAN 和 TITAN 研究中,2 例(0.2%)接受本品治疗的患者死于缺血性脑血管疾病,安慰 剂组无患者死于缺血性脑血管疾病。 SPARTAN 和 TITAN 研究排除了随机分组前 6 个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血 性心力衰竭、卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者。 骨折 接受阿帕他胺治疗的患者曾发生骨折。评估患者的骨折风险。根据已确立的治疗指南监测 和管理存在骨折风险的患者,并考虑使用骨靶向药物。 在一项关于非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机研究(SPARTAN)中,分别有 12% 的接受阿帕他胺治疗的患者和 7%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患 者和接受安慰剂治疗的患者中,分别有 3%和 1%发生 3-4 级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的 骨折中位发病时间为 314 天(范围:20 至 953 天)。在 SPARTAN 研究中未进行常规骨密度评 估,也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 在一项关于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌患者的随机研究(TITAN)中,9%的接受 阿帕他胺治疗的患者和 6%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。两组 3-4 级骨折发生率相似,为 2%。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中位发生时间为 56 天(范围:2 至 111 天)。在 TITAN 研究中未进行常规骨密度评估,也未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 跌倒 有患者在接受阿帕他胺后发生跌倒,且老年人跌倒发生率增加(见【老年用药】)。应评 估患者的跌倒风险。 在一项随机研究(SPARTAN)中,在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者 中,分别有 16%和 9%发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。 8 癫痫发作 接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现癫痫发作的患者应永久停用阿 帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺癫痫发作。应告知患者,在阿帕他胺治疗 期间,可能发生癫痫发作,参与活动时可能突然丧失意识,会对自己或他人造成伤害。 在两项随机研究(SPARTAN 和 TITAN)中,5 例接受阿帕他胺治疗的患者(0.4%)和 1 例接受安慰剂治疗的患者(0.1%)发生癫痫发作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的 159 天至 650 天。研究排除了有癫痫发作病史、存在癫痫易发因素或正在使用已知可降低癫痫发作 阈值或诱发癫痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。 与其他药品合用 阿帕他胺是一种强效酶诱导剂,可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此,在开始阿帕 他胺治疗前应检查合用药物。一般而言,如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义,并且 无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整,则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或 转运蛋白的敏感底物的药物合用。 应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经 CYP2C9 代谢的抗凝剂(如华 法林或醋硝香豆素)合用,则应对国际标准化比率(INR)进行额外监测。 雄激素剥夺治疗可能会延长 QT 间期 对于有 QT 间期延长史或存在 QT 间期延长风险因素的患者,以及合并使用可能使 QT 间 期延长药物的患者,医生应在开始阿帕他胺治疗前评估获益-风险比,包括出现尖端扭转型室 速的可能性。 心脏电生理学 在一项包括 45 例 CRPC 患者的开放性、无对照、多中心、单臂、专项 QT 研究中,评估了 阿帕他胺 240 mg(每日一次)对 QTc 间期的影响。稳态时,平均 QTcF 较基线的最大变化为 12.4 ms(双侧 90% CI 上限:16.0 ms)。暴露量-QT 分析表明,阿帕他胺及其活性代谢物的 QTcF 的增加呈浓度依赖性。 对驾驶和使用机器能力的影响 阿帕他胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是,服用阿帕他胺的 患者有癫痫发作的报告。应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。
孕妇及哺乳期妇女用药
男性和女性的避孕方法 尚不清楚精液中是否存在阿帕他胺或其代谢物。本品可能对发育中的胎儿造成伤害。在本 品治疗期间和末次给药后 3 个月内,患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时,应同时使 用避孕套以及另外一种高效避孕方法。 9 妊娠 阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女(见【禁忌】)。根据其作用机制,在妊娠期间 给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。尚未对本品进行动物生殖研 究。 哺乳 尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期 间不应使用阿帕他胺。 生育力 根据动物研究结果,阿帕他胺可能会降低有生育能力的男性的生育力(见【药理毒理】)。
儿童用药
尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药
在临床研究中接受阿帕他胺的 1327 例患者中,19%的患者年龄小于 65 岁,41%的患者年 龄在 65 岁至 74 岁之间,40%的患者年龄在 75 岁及以上。 在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。 在接受阿帕他胺治疗的患者(n=1073)中,年龄小于 65 岁的患者中有 39%、65-74 岁的患 者中有 41%、75 岁及以上的患者中有 49%发生 3-4 级不良反应。接受阿帕他胺雄激素阻断治疗 的患者的跌倒发生率随年龄而增加:年龄小于 65 岁的患者发生率为 8%,年龄在 65-74 岁之间 的患者发生率为 10%,年龄在 75 岁以上的患者发生率为 19%。
药物相互作用
其他药物对阿帕他胺的影响 强效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂 预计合用强效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量(游离阿帕他胺加 效价调整的游离 N-去甲基阿帕他胺的总和)。不需要调整初始剂量,但可根据耐受性降低阿 帕他胺剂量(见【用法用量】)。预计弱效或中效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂不会影响阿帕他 胺的暴露量。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 UGT 底物 在人体中,阿帕他胺是 CYP3A4 和 CYP2C19 的强效诱导剂,也是 CYP2C9 的弱效诱导剂。 阿帕他胺与主要经 CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2C9 代谢的药物合用时,会降低这些药物的暴 露量。如有可能,建议换用其它药物;如果继续用药,则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作 10 为 UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的药物合用时,会导致其暴露量减少。如果必须将 UGT 底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,并评估活性损失情况(见【药代动力学】)。 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 底物 临床研究显示,阿帕他胺是 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子 转运多肽 1B1(OATP1B1)的弱效诱导剂。在稳态下,阿帕他胺使非索非那定(一种 P-gp 底 物)和瑞舒伐他汀(一种 BCRP/OATP1B1 底物)的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为 P-gp、 BCRP 或 OATP1B1 底物的药物合用时,会降低这些药物的暴露量。如果必须将 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 的底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,如果继续用药,应评估活性损失情况(见 【药代动力学】)。
临床试验
在两项随机安慰剂对照临床试验中确立了阿帕他胺的疗效和安全性。 TITAN:转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC) TITAN 是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验,1052 例 mHSPC 患者随机 (1:1)接受口服阿帕他胺 240 mg 每日一次治疗(N=525)或安慰剂每日一次治疗(N=527)。 TITAN 研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)合并治疗或既往接 受过双侧睾丸切除术。患者按照诊断时的 Gleason 评分、既往多西他赛的使用情况和地区进行 分层。具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的 mHSPC 患者均有资格参加研究。高肿瘤负荷疾病定义 为存在内脏转移且伴有 1 处骨病灶或者存在 4 处或以上骨病灶,且其中至少 1 处病灶位于脊柱 和骨盆之外的骨骼结构中。 两个治疗组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 68 岁(范围为 43-94 岁),23%的患者年龄≥75 岁。人种分布情况为白种人 68%,亚洲人 22%,黑人 2%。63%的 患者患有高肿瘤负荷疾病,37%的患者患有低肿瘤负荷疾病。16%的患者既往接受过手术、前 列腺放疗或两者兼有。大多数患者的 Gleason 评分为≥8 分(67%)。68%的患者既往接受过抗 雄激素药物(比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特)治疗。进入研究时,除 1 例安慰剂组患者外,所 有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分为 0 或 1 分。 本研究的主要疗效结局指标为总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)。由研究 者评估影像学无进展生存期,定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进 11 展定义为在骨扫描中发现 2 处或更多新骨病灶并得到确认(前列腺癌工作组 2 标准)和/或软组 织疾病进展。
药理毒理
药理作用 阿帕他胺为雄激素受体(AR)抑制剂,可直接与 AR 的配体结合域结合。阿帕他胺可抑 制 AR 核转位及 DNA 结合,并阻止 AR 介导的转录。主要代谢物 N-去甲基阿帕他胺是一种活 性较弱的 AR 抑制剂,在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌 小鼠异种移植模型中,阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡,从而减小肿瘤体积。 毒理研究 遗传毒性 阿帕他胺 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验 结果为阴性。 生殖毒性 在雄性大鼠(给药周期达 26 周)和犬(给药周期达 39 周)重复给药毒性研究中,大鼠在 给药剂量≥25 mg/kg/天(基于 AUC,为人暴露量的 1.4 倍),犬在给药剂量≥2.5 mg/kg/天(基 于 AUC,为人暴露量的 0.9 倍)时,可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生 精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。 在雄性大鼠的生育力研究中,以≥25 mg/kg/天(基于 AUC,为人暴露量的 0.8 倍)的剂量 给药 4 周后,可见精子浓度和活力下降,精子形态异常增加,交配率和生育率(与未给药的雌 性大鼠交配)降低,以及副性腺和附睾重量下降。以 150 mg/kg/天的剂量(基于 AUC,为人 暴露量的 5.7 倍)给药 4 周后,由于着床前和/或着床后丢失的增加,导致活胎数量减少。在末 次给药 8 周后,雄性大鼠受到的影响可恢复。 致癌性 16 阿帕他胺尚未开展致癌性试验。
药代动力学
除非另有说明,阿帕他胺药代动力学参数表示为均值[标准差(SD)]。30 至 480 mg 阿帕 他胺(0.125至 2倍推荐剂量)每日一次重复给药后,其血药浓度峰值(Cmax)和药时曲线下面 积(AUC)随剂量成比例增加。按推荐剂量给药后,阿帕他胺在 4 周后达到稳态,平均蓄积比 约为 5 倍。在稳态下,阿帕他胺的 Cmax为 6.0 μg/mL(1.7),AUC 为 100 μg.h/mL(32)。阿 帕他胺血药浓度每日波动较低,平均峰谷比为 1.63。在重复给药时观察到表观清除率(CL/F) 增加,这可能是由阿帕他胺自身诱导代谢导致的。由于阿帕他胺在 30 至 480 mg 剂量范围内暴 露量呈剂量线性,所以在推荐剂量下,自身诱导效应可能已达最大。 按推荐剂量给药后,在稳态下,主要活性代谢物 N-去甲基阿帕他胺的 Cmax 为 5.9 μg/mL (1.0),AUC 为 124 μg.h/mL(23)。稳态时 N-去甲基阿帕他胺呈现平坦的药时曲线,平均 峰谷比为 1.27。重复给药后,N-去甲基阿帕他胺的代谢物/母体药物 AUC 比值的均值为 1.3。 基于系统暴露量、相对效力和药代动力学特性,N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临 床活性。 吸收 平均绝对口服生物利用度约为 100%。中位达峰时间(tmax)为 2 小时(范围:1 至 5 小 时)。 食物影响 健康受试者在空腹和高脂肪膳食(大约 500 至 600 卡路里脂肪、250 卡路里碳水化合物和 150 卡路里蛋白质)条件下接受阿帕他胺给药后,Cmax 和 AUC 没有临床相关变化。随餐服用 后,中位 tmax延迟了约 2 个小时。 分布 稳态时阿帕他胺的平均表观分布容积约为 276 L。 阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺与血浆蛋白结合的比例分别为 96%和 95%,无浓度依赖性。 消除 阿帕他胺单次给药后的 CL/F 为 1.3 L/h,每日一次给药后,稳态时升高至 2.0 L/h,这可能 是由于阿帕他胺自身诱导所致。在稳态下,阿帕他胺的平均有效半衰期约为 3 天。 代谢 代谢是阿帕他胺消除的主要途径。阿帕他胺主要经 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢,形成活性代 谢物 N-去甲基阿帕他胺。单次给药后,估计 CYP2C8 和 CYP3A4 在阿帕他胺代谢中起到的作 用分别占 58%和 13%,但在稳态下分别变为 40%和 37%。 17 单次口服放射性标记的阿帕他胺 240 mg 后,阿帕他胺占总 AUC 的 45%,N-去甲基阿帕他 胺占 44%。 排泄 单次口服放射性标记的阿帕他胺 70 天内,在尿液中回收了剂量的 65%(1.2%为原型阿帕 他胺,2.7%为 N-去甲基阿帕他胺),在粪便中回收了 24%(1.5%为原型阿帕他胺,2%为 N-去 甲基阿帕他胺)。 特殊人群 在不同年龄(18-94 岁)、种族(黑人、白人、亚洲人[非日本人]、日本人)、轻度至中 度(eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2,通过肾病膳食改良[MDRD]方程估算)肾损害、或轻度 (Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝损害患者中,未观察到阿帕他胺或 N-去甲基阿帕 他胺的药代动力学方面存在临床显著差异。 尚未明确重度肾损害或终末期肾脏疾病(eGFR≤29 mL/min/1.73 m2,MDRD)或重度肝 损害(Child-Pugh C)对阿帕他胺药代动力学的影响。 药物相互作用 其他药物对阿帕他胺的影响 强效 CYP2C8 抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与吉非罗齐(一种强效 CYP2C8抑制剂)合用后,阿帕他胺的 Cmax 降低了 21%,而 AUC 增加了 68%。预计吉非罗齐可使阿帕他胺稳态时的 Cmax增加 32%,AUC 增加 44%。预计可使活性成分(游离阿帕他胺加效价调整的游离 N-去甲基阿帕他胺的总和) 稳态时的 Cmax增加 19%,AUC 增加 23%。 强效 CYP3A4 抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与伊曲康唑(一种强效 CYP3A4抑制剂)合用后,阿帕他胺的 Cmax 降低了 22%,而 AUC 相似。预计酮康唑(一种强效 CYP3A4 抑制剂)可使单剂量阿帕他胺的 AUC 增加 24%,但对 Cmax无影响。预计酮康唑可使阿帕他胺稳态时的 Cmax增加 38%,AUC 增 加 51%。预计可使活性成分稳态时的 Cmax增加 23%,AUC 增加 28%。 CYP3A4/CYP2C8 诱导剂 预计利福平(一种强效 CYP3A4 诱导剂和中效 CYP2C8 诱导剂)可使阿帕他胺稳态时的 Cmax降低 25%,AUC 降低 34%。预计可使活性成分稳态时的 Cmax降低 15%,AUC 降低 19%。 抑酸药 由于在相关生理 pH 条件下,阿帕他胺不可离子化,因此预计抑酸药(例如质子泵抑制剂, H2-受体拮抗剂,抗酸剂)不会影响阿帕他胺的溶解度和生物利用度。 影响转运体的药物 18 在体外,阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺是 P-gp 的底物,但不是 BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。由于阿帕他胺通过口服途径给药后可被完全吸收,P-gp 不会限制阿帕他胺 的吸收,因此预计 P-gp 的抑制或诱导作用不会影响阿帕他胺的生物利用度。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP 底物 体外研究表明,阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺是 CYP3A4 和 CYP2B6 的中效至强效诱导 剂、CYP2B6 和 CYP2C8 的中效抑制剂以及 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的弱效抑制剂。在 治疗相关浓度下,阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺不会影响 CYP1A2 和 CYP2D6。 本品与单剂量口服敏感性 CYP 底物合用时,导致咪达唑仑(CYP3A4 底物)的 AUC 降低 92%,奥美拉唑(CYP2C19 底物)的 AUC 降低 85%,S-华法林(CYP2C9 底物)的 AUC 降低 46%。本品没有引起 CYP2C8 底物暴露量发生临床显著变化。 P-gp、BCRP 和 OATP1B1 底物 本品与单剂量口服转运体底物合用时,导致非索非那定(P-gp 底物)的 AUC 降低 30%, 瑞舒伐他汀(BCRP/OATP1B1 底物)的 AUC 降低 41%,但对 Cmax没有影响。 UGT 底物 阿帕他胺可能诱导 UGT。本品与作为 UGT 底物的药物合用时,可能降低这些药物的暴露 量。 OCT2、OAT1、OAT3 和 MATE 底物 在体外,阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺可抑制有机阳离子转运体 2(OCT2)、有机阴离 子转运体 3(OAT3)和多药及毒素外排转运蛋白(MATE),但不抑制有机阴离子转运体 1。 预计阿帕他胺不会引起 OAT3 底物暴露量发生临床显著变化。
储藏
不超过 30℃保存。置于原包装中,请勿丢弃干燥剂,以避光防潮。
包装
有效期
24个月


商品名称
安森珂 阿帕他胺片
通用名称
阿帕他胺片
汉语拼音
Apata’an Pian
成份
本品活性成分为阿帕他胺
性状
本品为浅黄绿色至灰绿色椭圆形薄膜衣片,一侧凹刻有“AR 60”字样,除去包衣后显白色 至类白色或微黄色。
功能主治
⚫ 转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者⚫ 有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者
规格
60mg*120片
用法用量
推荐剂量 本品的推荐剂量是 240 mg(4 片 60 mg 片剂),每日一次,口服给药。需整片吞下。可以 单独服用或与食物同服。 患者还应同时接受雄激素剥夺治疗, 即同时接受促性腺激素释放激素类似物(GnRHa) 治疗或已接受过双侧睾丸切除术。 如果错过了 1 次用药,应尽快在当天补服药物,次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本 品以弥补漏服剂量。
执行标准
进口药品注册标准:JX20190110
批准文号
注册证号H20190050
生产企业
美国Janssen Ortho, LLC
不良反应
由于临床试验的条件各异,不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性, 也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。随机、安慰剂对照临床试验(TITAN 和 SPARTAN)中最常见的(≥10%)且阿帕他胺组 发生率更高(比安慰剂组高≥2%)的不良反应为疲乏、关节痛、皮疹、食欲下降、跌倒、体 重降低、高血压、潮热、腹泻和骨折。
禁忌
1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。 2、妊娠期或计划怀孕的妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。
注意事项
缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病 有患者在接受本品后发生缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病,包括导致死亡的事件。应监 测缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病的体征和症状。加强危险因素的管理,如高血压、糖尿病 或血脂异常。 在一项随机研究(SPARTAN)中,接受本品治疗的受试者和接受安慰剂治疗的受试者中, 分别有 4%和 3%发生缺血性心脏病。在一项随机研究(TITAN)中,接受本品治疗的受试者和 接受安慰剂治疗的受试者中,分别有 4%和 2%发生缺血性心脏病。在 SPARTAN 和 TTTAN 研 究中,6 例(0.5%)接受本品治疗的患者和 2 例(0.2%)接受安慰剂的患者死于缺血性心脏病。 在 SPARTAN 研究中,本品治疗组的中位暴露时间为 32.9 个月,安慰剂组为 11.5 个月, 本品治疗组和安慰剂治疗组分别有 4%和 1%的患者发生缺血性脑血管疾病。在 TITAN 研究中, 本品治疗组(1.5%)和安慰剂组(1.5%)发生缺血性脑血管疾病的患者比例相似。在 SPARTAN 和 TITAN 研究中,2 例(0.2%)接受本品治疗的患者死于缺血性脑血管疾病,安慰 剂组无患者死于缺血性脑血管疾病。 SPARTAN 和 TITAN 研究排除了随机分组前 6 个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血 性心力衰竭、卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者。 骨折 接受阿帕他胺治疗的患者曾发生骨折。评估患者的骨折风险。根据已确立的治疗指南监测 和管理存在骨折风险的患者,并考虑使用骨靶向药物。 在一项关于非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机研究(SPARTAN)中,分别有 12% 的接受阿帕他胺治疗的患者和 7%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患 者和接受安慰剂治疗的患者中,分别有 3%和 1%发生 3-4 级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的 骨折中位发病时间为 314 天(范围:20 至 953 天)。在 SPARTAN 研究中未进行常规骨密度评 估,也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 在一项关于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌患者的随机研究(TITAN)中,9%的接受 阿帕他胺治疗的患者和 6%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。两组 3-4 级骨折发生率相似,为 2%。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中位发生时间为 56 天(范围:2 至 111 天)。在 TITAN 研究中未进行常规骨密度评估,也未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 跌倒 有患者在接受阿帕他胺后发生跌倒,且老年人跌倒发生率增加(见【老年用药】)。应评 估患者的跌倒风险。 在一项随机研究(SPARTAN)中,在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者 中,分别有 16%和 9%发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。 8 癫痫发作 接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现癫痫发作的患者应永久停用阿 帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺癫痫发作。应告知患者,在阿帕他胺治疗 期间,可能发生癫痫发作,参与活动时可能突然丧失意识,会对自己或他人造成伤害。 在两项随机研究(SPARTAN 和 TITAN)中,5 例接受阿帕他胺治疗的患者(0.4%)和 1 例接受安慰剂治疗的患者(0.1%)发生癫痫发作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的 159 天至 650 天。研究排除了有癫痫发作病史、存在癫痫易发因素或正在使用已知可降低癫痫发作 阈值或诱发癫痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。 与其他药品合用 阿帕他胺是一种强效酶诱导剂,可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此,在开始阿帕 他胺治疗前应检查合用药物。一般而言,如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义,并且 无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整,则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或 转运蛋白的敏感底物的药物合用。 应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经 CYP2C9 代谢的抗凝剂(如华 法林或醋硝香豆素)合用,则应对国际标准化比率(INR)进行额外监测。 雄激素剥夺治疗可能会延长 QT 间期 对于有 QT 间期延长史或存在 QT 间期延长风险因素的患者,以及合并使用可能使 QT 间 期延长药物的患者,医生应在开始阿帕他胺治疗前评估获益-风险比,包括出现尖端扭转型室 速的可能性。 心脏电生理学 在一项包括 45 例 CRPC 患者的开放性、无对照、多中心、单臂、专项 QT 研究中,评估了 阿帕他胺 240 mg(每日一次)对 QTc 间期的影响。稳态时,平均 QTcF 较基线的最大变化为 12.4 ms(双侧 90% CI 上限:16.0 ms)。暴露量-QT 分析表明,阿帕他胺及其活性代谢物的 QTcF 的增加呈浓度依赖性。 对驾驶和使用机器能力的影响 阿帕他胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是,服用阿帕他胺的 患者有癫痫发作的报告。应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。
孕妇及哺乳期妇女用药
男性和女性的避孕方法 尚不清楚精液中是否存在阿帕他胺或其代谢物。本品可能对发育中的胎儿造成伤害。在本 品治疗期间和末次给药后 3 个月内,患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时,应同时使 用避孕套以及另外一种高效避孕方法。 9 妊娠 阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女(见【禁忌】)。根据其作用机制,在妊娠期间 给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。尚未对本品进行动物生殖研 究。 哺乳 尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期 间不应使用阿帕他胺。 生育力 根据动物研究结果,阿帕他胺可能会降低有生育能力的男性的生育力(见【药理毒理】)。
儿童用药
尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药
在临床研究中接受阿帕他胺的 1327 例患者中,19%的患者年龄小于 65 岁,41%的患者年 龄在 65 岁至 74 岁之间,40%的患者年龄在 75 岁及以上。 在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。 在接受阿帕他胺治疗的患者(n=1073)中,年龄小于 65 岁的患者中有 39%、65-74 岁的患 者中有 41%、75 岁及以上的患者中有 49%发生 3-4 级不良反应。接受阿帕他胺雄激素阻断治疗 的患者的跌倒发生率随年龄而增加:年龄小于 65 岁的患者发生率为 8%,年龄在 65-74 岁之间 的患者发生率为 10%,年龄在 75 岁以上的患者发生率为 19%。
药物相互作用
其他药物对阿帕他胺的影响 强效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂 预计合用强效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量(游离阿帕他胺加 效价调整的游离 N-去甲基阿帕他胺的总和)。不需要调整初始剂量,但可根据耐受性降低阿 帕他胺剂量(见【用法用量】)。预计弱效或中效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂不会影响阿帕他 胺的暴露量。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 UGT 底物 在人体中,阿帕他胺是 CYP3A4 和 CYP2C19 的强效诱导剂,也是 CYP2C9 的弱效诱导剂。 阿帕他胺与主要经 CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2C9 代谢的药物合用时,会降低这些药物的暴 露量。如有可能,建议换用其它药物;如果继续用药,则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作 10 为 UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的药物合用时,会导致其暴露量减少。如果必须将 UGT 底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,并评估活性损失情况(见【药代动力学】)。 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 底物 临床研究显示,阿帕他胺是 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子 转运多肽 1B1(OATP1B1)的弱效诱导剂。在稳态下,阿帕他胺使非索非那定(一种 P-gp 底 物)和瑞舒伐他汀(一种 BCRP/OATP1B1 底物)的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为 P-gp、 BCRP 或 OATP1B1 底物的药物合用时,会降低这些药物的暴露量。如果必须将 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 的底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,如果继续用药,应评估活性损失情况(见 【药代动力学】)。
临床试验
在两项随机安慰剂对照临床试验中确立了阿帕他胺的疗效和安全性。 TITAN:转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC) TITAN 是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验,1052 例 mHSPC 患者随机 (1:1)接受口服阿帕他胺 240 mg 每日一次治疗(N=525)或安慰剂每日一次治疗(N=527)。 TITAN 研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)合并治疗或既往接 受过双侧睾丸切除术。患者按照诊断时的 Gleason 评分、既往多西他赛的使用情况和地区进行 分层。具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的 mHSPC 患者均有资格参加研究。高肿瘤负荷疾病定义 为存在内脏转移且伴有 1 处骨病灶或者存在 4 处或以上骨病灶,且其中至少 1 处病灶位于脊柱 和骨盆之外的骨骼结构中。 两个治疗组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 68 岁(范围为 43-94 岁),23%的患者年龄≥75 岁。人种分布情况为白种人 68%,亚洲人 22%,黑人 2%。63%的 患者患有高肿瘤负荷疾病,37%的患者患有低肿瘤负荷疾病。16%的患者既往接受过手术、前 列腺放疗或两者兼有。大多数患者的 Gleason 评分为≥8 分(67%)。68%的患者既往接受过抗 雄激素药物(比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特)治疗。进入研究时,除 1 例安慰剂组患者外,所 有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分为 0 或 1 分。 本研究的主要疗效结局指标为总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)。由研究 者评估影像学无进展生存期,定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进 11 展定义为在骨扫描中发现 2 处或更多新骨病灶并得到确认(前列腺癌工作组 2 标准)和/或软组 织疾病进展。
药理毒理
药理作用 阿帕他胺为雄激素受体(AR)抑制剂,可直接与 AR 的配体结合域结合。阿帕他胺可抑 制 AR 核转位及 DNA 结合,并阻止 AR 介导的转录。主要代谢物 N-去甲基阿帕他胺是一种活 性较弱的 AR 抑制剂,在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌 小鼠异种移植模型中,阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡,从而减小肿瘤体积。 毒理研究 遗传毒性 阿帕他胺 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验 结果为阴性。 生殖毒性 在雄性大鼠(给药周期达 26 周)和犬(给药周期达 39 周)重复给药毒性研究中,大鼠在 给药剂量≥25 mg/kg/天(基于 AUC,为人暴露量的 1.4 倍),犬在给药剂量≥2.5 mg/kg/天(基 于 AUC,为人暴露量的 0.9 倍)时,可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生 精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。 在雄性大鼠的生育力研究中,以≥25 mg/kg/天(基于 AUC,为人暴露量的 0.8 倍)的剂量 给药 4 周后,可见精子浓度和活力下降,精子形态异常增加,交配率和生育率(与未给药的雌 性大鼠交配)降低,以及副性腺和附睾重量下降。以 150 mg/kg/天的剂量(基于 AUC,为人 暴露量的 5.7 倍)给药 4 周后,由于着床前和/或着床后丢失的增加,导致活胎数量减少。在末 次给药 8 周后,雄性大鼠受到的影响可恢复。 致癌性 16 阿帕他胺尚未开展致癌性试验。
药代动力学
除非另有说明,阿帕他胺药代动力学参数表示为均值[标准差(SD)]。30 至 480 mg 阿帕 他胺(0.125至 2倍推荐剂量)每日一次重复给药后,其血药浓度峰值(Cmax)和药时曲线下面 积(AUC)随剂量成比例增加。按推荐剂量给药后,阿帕他胺在 4 周后达到稳态,平均蓄积比 约为 5 倍。在稳态下,阿帕他胺的 Cmax为 6.0 μg/mL(1.7),AUC 为 100 μg.h/mL(32)。阿 帕他胺血药浓度每日波动较低,平均峰谷比为 1.63。在重复给药时观察到表观清除率(CL/F) 增加,这可能是由阿帕他胺自身诱导代谢导致的。由于阿帕他胺在 30 至 480 mg 剂量范围内暴 露量呈剂量线性,所以在推荐剂量下,自身诱导效应可能已达最大。 按推荐剂量给药后,在稳态下,主要活性代谢物 N-去甲基阿帕他胺的 Cmax 为 5.9 μg/mL (1.0),AUC 为 124 μg.h/mL(23)。稳态时 N-去甲基阿帕他胺呈现平坦的药时曲线,平均 峰谷比为 1.27。重复给药后,N-去甲基阿帕他胺的代谢物/母体药物 AUC 比值的均值为 1.3。 基于系统暴露量、相对效力和药代动力学特性,N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临 床活性。 吸收 平均绝对口服生物利用度约为 100%。中位达峰时间(tmax)为 2 小时(范围:1 至 5 小 时)。 食物影响 健康受试者在空腹和高脂肪膳食(大约 500 至 600 卡路里脂肪、250 卡路里碳水化合物和 150 卡路里蛋白质)条件下接受阿帕他胺给药后,Cmax 和 AUC 没有临床相关变化。随餐服用 后,中位 tmax延迟了约 2 个小时。 分布 稳态时阿帕他胺的平均表观分布容积约为 276 L。 阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺与血浆蛋白结合的比例分别为 96%和 95%,无浓度依赖性。 消除 阿帕他胺单次给药后的 CL/F 为 1.3 L/h,每日一次给药后,稳态时升高至 2.0 L/h,这可能 是由于阿帕他胺自身诱导所致。在稳态下,阿帕他胺的平均有效半衰期约为 3 天。 代谢 代谢是阿帕他胺消除的主要途径。阿帕他胺主要经 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢,形成活性代 谢物 N-去甲基阿帕他胺。单次给药后,估计 CYP2C8 和 CYP3A4 在阿帕他胺代谢中起到的作 用分别占 58%和 13%,但在稳态下分别变为 40%和 37%。 17 单次口服放射性标记的阿帕他胺 240 mg 后,阿帕他胺占总 AUC 的 45%,N-去甲基阿帕他 胺占 44%。 排泄 单次口服放射性标记的阿帕他胺 70 天内,在尿液中回收了剂量的 65%(1.2%为原型阿帕 他胺,2.7%为 N-去甲基阿帕他胺),在粪便中回收了 24%(1.5%为原型阿帕他胺,2%为 N-去 甲基阿帕他胺)。 特殊人群 在不同年龄(18-94 岁)、种族(黑人、白人、亚洲人[非日本人]、日本人)、轻度至中 度(eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2,通过肾病膳食改良[MDRD]方程估算)肾损害、或轻度 (Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝损害患者中,未观察到阿帕他胺或 N-去甲基阿帕 他胺的药代动力学方面存在临床显著差异。 尚未明确重度肾损害或终末期肾脏疾病(eGFR≤29 mL/min/1.73 m2,MDRD)或重度肝 损害(Child-Pugh C)对阿帕他胺药代动力学的影响。 药物相互作用 其他药物对阿帕他胺的影响 强效 CYP2C8 抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与吉非罗齐(一种强效 CYP2C8抑制剂)合用后,阿帕他胺的 Cmax 降低了 21%,而 AUC 增加了 68%。预计吉非罗齐可使阿帕他胺稳态时的 Cmax增加 32%,AUC 增加 44%。预计可使活性成分(游离阿帕他胺加效价调整的游离 N-去甲基阿帕他胺的总和) 稳态时的 Cmax增加 19%,AUC 增加 23%。 强效 CYP3A4 抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与伊曲康唑(一种强效 CYP3A4抑制剂)合用后,阿帕他胺的 Cmax 降低了 22%,而 AUC 相似。预计酮康唑(一种强效 CYP3A4 抑制剂)可使单剂量阿帕他胺的 AUC 增加 24%,但对 Cmax无影响。预计酮康唑可使阿帕他胺稳态时的 Cmax增加 38%,AUC 增 加 51%。预计可使活性成分稳态时的 Cmax增加 23%,AUC 增加 28%。 CYP3A4/CYP2C8 诱导剂 预计利福平(一种强效 CYP3A4 诱导剂和中效 CYP2C8 诱导剂)可使阿帕他胺稳态时的 Cmax降低 25%,AUC 降低 34%。预计可使活性成分稳态时的 Cmax降低 15%,AUC 降低 19%。 抑酸药 由于在相关生理 pH 条件下,阿帕他胺不可离子化,因此预计抑酸药(例如质子泵抑制剂, H2-受体拮抗剂,抗酸剂)不会影响阿帕他胺的溶解度和生物利用度。 影响转运体的药物 18 在体外,阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺是 P-gp 的底物,但不是 BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。由于阿帕他胺通过口服途径给药后可被完全吸收,P-gp 不会限制阿帕他胺 的吸收,因此预计 P-gp 的抑制或诱导作用不会影响阿帕他胺的生物利用度。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP 底物 体外研究表明,阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺是 CYP3A4 和 CYP2B6 的中效至强效诱导 剂、CYP2B6 和 CYP2C8 的中效抑制剂以及 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的弱效抑制剂。在 治疗相关浓度下,阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺不会影响 CYP1A2 和 CYP2D6。 本品与单剂量口服敏感性 CYP 底物合用时,导致咪达唑仑(CYP3A4 底物)的 AUC 降低 92%,奥美拉唑(CYP2C19 底物)的 AUC 降低 85%,S-华法林(CYP2C9 底物)的 AUC 降低 46%。本品没有引起 CYP2C8 底物暴露量发生临床显著变化。 P-gp、BCRP 和 OATP1B1 底物 本品与单剂量口服转运体底物合用时,导致非索非那定(P-gp 底物)的 AUC 降低 30%, 瑞舒伐他汀(BCRP/OATP1B1 底物)的 AUC 降低 41%,但对 Cmax没有影响。 UGT 底物 阿帕他胺可能诱导 UGT。本品与作为 UGT 底物的药物合用时,可能降低这些药物的暴露 量。 OCT2、OAT1、OAT3 和 MATE 底物 在体外,阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺可抑制有机阳离子转运体 2(OCT2)、有机阴离 子转运体 3(OAT3)和多药及毒素外排转运蛋白(MATE),但不抑制有机阴离子转运体 1。 预计阿帕他胺不会引起 OAT3 底物暴露量发生临床显著变化。
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