产品介绍⚫ 转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者⚫ 有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者
用法用量推荐剂量
本品的推荐剂量是 240 mg(4 片 60 mg 片剂),每日一次,口服给药。需整片吞下。可以
单独服用或与食物同服。
患者还应同时接受雄激素剥夺治疗, 即同时接受促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)
治疗或已接受过双侧睾丸切除术。
如果错过了 1 次用药,应尽快在当天补服药物,次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本
品以弥补漏服剂量。
禁忌1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。
2、妊娠期或计划怀孕的妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。
孕妇及哺乳期妇女用药男性和女性的避孕方法
尚不清楚精液中是否存在阿帕他胺或其代谢物。本品可能对发育中的胎儿造成伤害。在本
品治疗期间和末次给药后 3 个月内,患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时,应同时使
用避孕套以及另外一种高效避孕方法。
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妊娠
阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女(见【禁忌】)。根据其作用机制,在妊娠期间
给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。尚未对本品进行动物生殖研
究。
哺乳
尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期
间不应使用阿帕他胺。
生育力
根据动物研究结果,阿帕他胺可能会降低有生育能力的男性的生育力(见【药理毒理】)。
儿童用药尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药在临床研究中接受阿帕他胺的 1327 例患者中,19%的患者年龄小于 65 岁,41%的患者年
龄在 65 岁至 74 岁之间,40%的患者年龄在 75 岁及以上。
在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。
在接受阿帕他胺治疗的患者(n=1073)中,年龄小于 65 岁的患者中有 39%、65-74 岁的患
者中有 41%、75 岁及以上的患者中有 49%发生 3-4 级不良反应。接受阿帕他胺雄激素阻断治疗
的患者的跌倒发生率随年龄而增加:年龄小于 65 岁的患者发生率为 8%,年龄在 65-74 岁之间
的患者发生率为 10%,年龄在 75 岁以上的患者发生率为 19%。
药物相互作用其他药物对阿帕他胺的影响
强效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂
预计合用强效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量(游离阿帕他胺加
效价调整的游离 N-去甲基阿帕他胺的总和)。不需要调整初始剂量,但可根据耐受性降低阿
帕他胺剂量(见【用法用量】)。预计弱效或中效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂不会影响阿帕他
胺的暴露量。
阿帕他胺对其他药物的影响
CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 UGT 底物
在人体中,阿帕他胺是 CYP3A4 和 CYP2C19 的强效诱导剂,也是 CYP2C9 的弱效诱导剂。
阿帕他胺与主要经 CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2C9 代谢的药物合用时,会降低这些药物的暴
露量。如有可能,建议换用其它药物;如果继续用药,则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作
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为 UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的药物合用时,会导致其暴露量减少。如果必须将
UGT 底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,并评估活性损失情况(见【药代动力学】)。
P-gp、BCRP 或 OATP1B1 底物
临床研究显示,阿帕他胺是 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子
转运多肽 1B1(OATP1B1)的弱效诱导剂。在稳态下,阿帕他胺使非索非那定(一种 P-gp 底
物)和瑞舒伐他汀(一种 BCRP/OATP1B1 底物)的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为 P-gp、
BCRP 或 OATP1B1 底物的药物合用时,会降低这些药物的暴露量。如果必须将 P-gp、BCRP
或 OATP1B1 的底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,如果继续用药,应评估活性损失情况(见
【药代动力学】)。
临床试验在两项随机安慰剂对照临床试验中确立了阿帕他胺的疗效和安全性。
TITAN:转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)
TITAN 是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验,1052 例 mHSPC 患者随机
(1:1)接受口服阿帕他胺 240 mg 每日一次治疗(N=525)或安慰剂每日一次治疗(N=527)。
TITAN 研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)合并治疗或既往接
受过双侧睾丸切除术。患者按照诊断时的 Gleason 评分、既往多西他赛的使用情况和地区进行
分层。具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的 mHSPC 患者均有资格参加研究。高肿瘤负荷疾病定义
为存在内脏转移且伴有 1 处骨病灶或者存在 4 处或以上骨病灶,且其中至少 1 处病灶位于脊柱
和骨盆之外的骨骼结构中。
两个治疗组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 68 岁(范围为 43-94
岁),23%的患者年龄≥75 岁。人种分布情况为白种人 68%,亚洲人 22%,黑人 2%。63%的
患者患有高肿瘤负荷疾病,37%的患者患有低肿瘤负荷疾病。16%的患者既往接受过手术、前
列腺放疗或两者兼有。大多数患者的 Gleason 评分为≥8 分(67%)。68%的患者既往接受过抗
雄激素药物(比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特)治疗。进入研究时,除 1 例安慰剂组患者外,所
有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分为 0 或 1 分。
本研究的主要疗效结局指标为总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)。由研究
者评估影像学无进展生存期,定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进
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展定义为在骨扫描中发现 2 处或更多新骨病灶并得到确认(前列腺癌工作组 2 标准)和/或软组
织疾病进展。
药理毒理药理作用
阿帕他胺为雄激素受体(AR)抑制剂,可直接与 AR 的配体结合域结合。阿帕他胺可抑
制 AR 核转位及 DNA 结合,并阻止 AR 介导的转录。主要代谢物 N-去甲基阿帕他胺是一种活
性较弱的 AR 抑制剂,在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌
小鼠异种移植模型中,阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡,从而减小肿瘤体积。
毒理研究
遗传毒性
阿帕他胺 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验
结果为阴性。
生殖毒性
在雄性大鼠(给药周期达 26 周)和犬(给药周期达 39 周)重复给药毒性研究中,大鼠在
给药剂量≥25 mg/kg/天(基于 AUC,为人暴露量的 1.4 倍),犬在给药剂量≥2.5 mg/kg/天(基
于 AUC,为人暴露量的 0.9 倍)时,可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生
精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。
在雄性大鼠的生育力研究中,以≥25 mg/kg/天(基于 AUC,为人暴露量的 0.8 倍)的剂量
给药 4 周后,可见精子浓度和活力下降,精子形态异常增加,交配率和生育率(与未给药的雌
性大鼠交配)降低,以及副性腺和附睾重量下降。以 150 mg/kg/天的剂量(基于 AUC,为人
暴露量的 5.7 倍)给药 4 周后,由于着床前和/或着床后丢失的增加,导致活胎数量减少。在末
次给药 8 周后,雄性大鼠受到的影响可恢复。
致癌性
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阿帕他胺尚未开展致癌性试验。
储藏不超过 30℃保存。置于原包装中,请勿丢弃干燥剂,以避光防潮。