产品介绍治疗成人便秘型肠易激综合征(IBS-C)。
用法用量成人
推荐每日1粒(含290μg利那洛肽),至少首餐前30分钟服用。
医生应定期评估患者是否需要继续治疗。利那洛肽的疗效经过了为期最长6个月的双盲、安慰剂对照研究验证。治疗4周后如果症状未改善,应重新检查患者,并重新评估继续治疗的风险。
禁忌对利那洛肽或任何辅料过敏者禁用。
已知或疑似患有机械性胃肠道梗阻的患者禁用。
6岁以下儿童禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
动物研究显示,仅在发生母体毒性时以及利那洛肽剂量远高于人体最大推荐用药剂量时,才对胚胎产生不良作用。动物实验研究未得出有关对生殖毒性的直接或间接损害作用的结论(见(药理毒理])。利那洛肽;在孕妇中使用数据有限。因此,不建议在妊娠期间使用。
哺乳期妇女
利那洛肽全身暴露量十分低,因此不太可能分泌至乳汁中,但尚未进行相应的研究。预期治疗剂量对母乳喂养的婴儿/幼儿无影响,但不建议哺乳期间服用利那洛肽。
生育力
动物实验研究已证明,对雄性或雌性生育力无影响(见[药理毒理)。
儿童用药本品禁止用于6岁以下儿童。尚无利那洛肽在18岁以下儿科人群中使用的安全性和疗效数据。不建议6岁~ 18岁以下儿科患者使用(见[注意事项])。
老年用药老年患者的数据有限,腹泻在z65岁患者中比在年轻患者中更为常见(见[不良反应])。由于腹泻及相关的水电解质紊乱风险较高,老年患者慎用,应定期评估治疗的风险获益比。
药物相互作用尚未实施体内药物相互作用研究。
推荐剂量下,在血浆中几乎检测不到利那洛肽浓度。体外研究显示,利那洛肽不是细胞色素P450酶系统的底物和抑制剂/诱导剂,与一系列常见的外排性和摄取性转运蛋白无相互作用见[药代动力学])。
一项食物相互作用临床研究显示,餐后或空腹时用药在血浆中均未检测到利那洛肽。与空腹状态下服用利那洛肽相比,餐后服用利那洛肽后大便较频繁且更稀松,胃肠道不良反应更常见(见[临床试验])。应在餐前30分钟服用胶囊(见[用法用量])。
如果合并服用质子泵抑制剂、泻药或非甾体抗炎药(NSAID类药物),腹泻风险可能增加。
发生重度或持续腹泻时,可能会影响其他口服药物的吸收。与治疗窗窄的口服药物(如左甲状腺素)合用时需谨慎,因为胃肠道吸收下降,可能会降低药物疗效。口服避孕药的疗效可能会降低;建议使用其他避孕方法,以防止口服避孕药可能失效。
临床试验利那洛肽的疗效经两项在北美进行的随机、双盲、安慰剂对照、3期IBS-C患者临床试验验证。
研究1中,802例患者接受利那洛肽或安慰剂(290ug,每日一次)治疗长达26周。研究2中,800例患者接受290μg利那洛肽或安慰剂治疗长达12周,之后重新随机分配再额外接受4周治疗。
治疗前两周基线期期间,患者的腹痛评分平均为5.6(0~10量表)、腹胀评分卒均为6.6(0~10量表)、每周自发排便(SBM)1.8次、无腹痛日平均占2.2%。
3期临床试验中(研究1和2)纳入的患者群体具有以下特征:平均年龄43.9岁[范围:18~87岁;5.3%≥65岁],90.1%为女性。所有患者均符合IBS-C罗马Ⅱ诊断标准。两周基线期期间,要求受试者按照数字疼痛强度量表(0~10分)腹痛评分平均≥3(该标准对应中度至重度IBS人群),每周完全自发排便CSBM)<3次并且SBM≤5次。
两项临床试验的复合终点是12周后IBS症状缓解程度的有效率,以及12周后 腹痛/腹部不适的有效率。IBS症状缓解程度有效者是指在12周治疗期间至少50%的治疗周内(至少6周)IBS症状大幅或完全改善的患者(按照1~7级量表,评分≤2) 。
腹部疼痛/不适有效者是指患者在治疗期间至少50%治疗周内感觉至少缓解30%的患者。
治疗12周后,研究1显示,利那洛肽治疗组39%患者为IBS症状缓解程度有效者(p<0.0001),而安慰剂组为17%。利那洛肽治疗组54%患者为腹部疼痛/不适有效者(p<00001),而安慰剂组为39%。
研究2显示,利那洛肽治疗组37%患者为IBS症状缓解程度有效者(p<0.0001),而安慰剂组为19%,利那洛肽治疗组55%患者为腹部疼痛/不适有效者(p=0.0002),而安慰剂组为42%。两项研究(研究1和2)均显示,症状在治疗一周后初步改善,并且改善作用持续整个治疗期(图1和2)。
与安慰剂组患者相比,利那洛肽组患者获得改善的其他IBS-C体征和症状(p<0.0001),如表1所示。上述体征和症状在治疗一周后达到改善,并且改善作用持续整个治疗期。
表1:汇总的3期疗效临床研究治疗后的前12周内利那洛肽对IBS-C症状的作用(研究1和2)
26周治疗之后,研究1显示,利那洛肽治疗组37%患者为IBS症状缓解程度有效者(p<0.0001),而安慰剂组为17%。利那洛肽治疗组54%患者为腹部疼痛/不适有效者(p<0.0001),而安慰剂组为36%
研究2中额外4周的随机撒药阶段内,利那洛肽12周治疗组患者重新随机分配接受安慰剂或继续接受相同剂量的利那洛肽治疗。在重新随机分配接受安慰剂的患者中,CSBM频率在1周内恢复至基线水平,与基线相比未恶化。
继续利那洛肽治疗的患者在额外的4周内仍对治疗具有反应。安慰剂组患者接受利那洛肽治疗后CSBM频率增加水卒与在治疗期间服用利那洛肽的患者的结果相似。
在中国、澳大利亚、新西兰、美国、加拿大进行了一项国际多中心临床试验(研究3),入选了839例IBSC患者,其中包括659例中国患者。
患者服用利那洛肽或安慰剂(290μg每日一次)治疗12周。研究3显示,与安慰剂组相比,利那洛肽治疗组主要疗效指标(12周腹痛/腹部不适有效者和12周IBS症状缓解程度有效者)显著改善。
药理毒理药理作用
利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂,具有内脏镇痛作用和促分泌作用。利那洛肽是一种含有14个氨基酸的合成肽类结构,与内源性鸟苷肽家族相关。
利那洛肽及其活性代谢产物都可与小肠上皮管腔表面的GC-C受体结合。GC-C活化可使细胞内外环鸟苷酸(cGMP)浓度升高。细胞外cGMP通过降低疼痛神经纤维的活性,从而减轻模型动物的内脏疼痛。通过激活CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子),细胞内cGMP可增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量,最终使小肠液分泌增多和结肠转运速度增快。
毒理研究
遗传毒性
利那洛肽Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。
生殖毒性
利那洛肽给药剂量达100mg/kg/日,对雌雄大鼠生育力或生殖功能未见影响。
在大鼠、兔、小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,利那洛肽给药剂量分别达100mg/kg/日、40mg/kg/日、5mg/kg/日未见母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性。
当给药剂量达40mg/kg/日,妊娠小鼠可产生重度母体毒性,包括死亡、妊娠子宫和胎仔重量减少,以及对胎仔形态产生影响。在大鼠围产期发育毒性试验中,利那洛肽给药剂量达100mg/kg/日,未见发育异常或对子代成长、学习和记忆、或生育能力未见影响。
按体重60kg计算,人体最大推荐用药剂量约为0.005mg/kg/日。利那洛肽在动物体内全身暴露量有限(在最高剂量水邳下,大鼠、家兔和小鼠的AUC=40、640和25ng·hr/mL),而在人体血浆中未检测到利那洛肽及其活性代谢产物。因此,在评价相对暴露量时,不宜直接比较动物和人体剂量。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性试验中,小鼠给药剂量达6mg/kg/日,大鼠给药剂量达3.5mg/kg/日,利那洛肽未见致癌性。
其他毒性
利那洛肽日给药剂量达0.01mg/kg/日,可导致新生小鼠死亡。原因与GC-C激动剂引起大量体液进入肠腔,导致新生小鼠严重脱水有关。利那洛肽给药后,对新生小鼠皮下注射补液可阻止发生死亡。进一步的幼年动物研究显示,利那洛肽耐受性与动物年龄有关,随着年龄增长对其耐受性增强。利那洛肽在成年小鼠、大鼠、家兔和猴中给药剂量达5mg/kg/日未见动物死亡。
储藏不超过25°C,在原始包装中密闭保存。原始包装中有一个或多个干燥剂包,请在原始包装内保留干燥剂包。